本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法，包括以下步骤：a）以对氟苯甲酸（2）为原料，经过硝化制备化合物2；b）通过氯化亚砜进行酯化反应，得到化合物3；c）与间甲基苄胺进行反应，得到中间体（4）；d）经过水合肼还原得到中间体（5）；e）与哌啶进行胺解反应得到化合物（6）；f）通过醋酐关环得到终产物（1）。相比于现有合成方法，本发明专利技术方法缩短为六步反应，并且各步反应的反应条件温和、收率高、操作简便、原料廉价易得、反应周期短，因而非常易于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种合成氮茚化合物NPS-1577 (化合物O的方法。
技术介绍
NPS-1577 (Figure 1.13)是由韩国Neopharm公司开发的用于治疗炎症性皮肤疾患治疗的新药。目前作为化妆品的原料物质，已经通过动物的毒性实验，结束了安全性的检证，现在NPS-1577正处于临床实验中，其数据显示也起到了积极的效果。中文化学名称: 2-甲基-1- (3-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮； 英文化学名称:(2-methyl-l-(3-methylbenzyl)-lH-benzoimidazol-5-yl)(piperidin-l-yl)methanone。分子结构式如下:权利要求1.一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于合成路线如下:2.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(I)中所述浓硝酸与对氟苯甲酸的摩尔比为1.3:1-1.7:1，反应温度为55-60°C，反应时间为2_3h。3.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(2)中所述酸性催化剂选自氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸或氯化氢中任一种；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙醇中任一种。4.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(2)中所述酸性催化剂与4-氟-3-硝基苯甲酸的摩尔比为1:1-5:1，反应温度为60-65°C，反应时间为 l-2h。5.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中任一种；所述溶剂选自，步骤(3)中所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中任一种。6.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1.5:1-3:1 ;间甲基苄胺与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1.5:1-3:1，反应温度为70-75°C，反应时间为1_2小时。7.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(4)中所述还原剂选自水合肼、氢气/钯碳、氯化亚锡、铁粉/浓盐酸、锌粉/醋酸或保险粉中任一种；所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中任一种。8.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(4)中所述还原剂与3-氨基-4- (3 -甲基苄胺基)-3-苯甲酸酯的摩尔比为2:1-3:1，反应温度为15-20°C，反应时间为2-3h。9.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(5)中所述溶剂选自哌啶、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中任一种，所述哌啶与3-氨基-4- (3-甲基苄胺基)-3-苯甲酸酯的摩尔比为2:1-5:1，反应温度为95-100°C，反应时间为8-10h。10.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤(6)中所述溶剂选自醋酐、醋酸、甲苯或二甲苯中任一种，所述醋酐与(3-氨基-4-(3-甲基苄基氨基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮摩尔比为1:1-5:1，反应温度为105-115°C，反应时间为12-16小时。全文摘要本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法，包括以下步骤a)以对氟苯甲酸(2)为原料，经过硝化制备化合物2；b)通过氯化亚砜进行酯化反应，得到化合物3；c)与间甲基苄胺进行反应，得到中间体(4)；d)经过水合肼还原得到中间体(5)；e)与哌啶进行胺解反应得到化合物(6)；f)通过醋酐关环得到终产物(1)。相比于现有合成方法，本专利技术方法缩短为六步反应，并且各步反应的反应条件温和、收率高、操作简便、原料廉价易得、反应周期短，因而非常易于工业化大生产。文档编号C07D235/08GK103113306SQ20131007204公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月7日 优先权日2013年3月7日专利技术者匡春香, 王卓 申请人:同济大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成氮茚化合物NPS?1577的方法，其特征在于合成路线如下：??其中R表示氢原子、碳原子数为1?~20的任意烷基或芳基；具体步骤如下：（1）以对氟苯甲酸为原料，在浓硝酸的存在下，与溶剂浓硫酸进行反应，反应温度为?5℃至100℃，反应时间为1?24小时，生成4?氟?3?硝基苯甲酸；其中：浓硝酸与对氟苯甲酸的摩尔比为1:1?3:1；（2）在酸性催化剂的条件下，4?氟?3?硝基苯甲酸与醇溶剂进行酯化反应，得到4?氟?3?硝基苯甲酸酯化物；其中：酸性催化剂与4?氟?3?硝基苯甲酸的摩尔比为1:1?5:1；反应温度为?10℃至溶剂回流温度，反应时间为1?24小时；（3）在溶剂中，在碱的存在下，4?氟?3?硝基苯甲酸酯化物与间甲基苄胺反应，生成3?硝基?4?（3?甲基苄胺基）?3?苯甲酸酯；其中：碱与4?氟?3?硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1：1?3：1；间甲基苄胺与4?氟?3?硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1：1?5：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1?24小时；（4）在溶剂中，在还原剂存在的条件下，将3?硝基?4?（3?甲基苄胺基）?3?苯甲酸酯还原为3?氨基?4?（3?甲基苄胺基）?3?苯甲酸酯；其中，还原剂与3?氨基?4?（3?甲基苄胺基）?3?苯甲酸酯的摩尔比为1：1?8：1；反应温度为?5℃至溶剂回流温度，反应时间为1?24小时；（5）在溶剂中，3?氨基?4?（3?甲基苄胺基）?3?苯甲酸酯与哌啶进行反应，生成（3?氨基?4?（3?甲基苄基氨基）苯基）（哌啶?1?基）甲酮；其中哌啶与3?氨基?4?（3?甲基苄胺基）?3?苯甲酸酯的摩尔比为1：1?5：1；反应温度为0℃至溶剂回流温度，反应时间为1?24小时；（6）在溶剂中，（3?氨基?4?（3?甲基苄基氨基）苯基）（哌啶?1?基）甲酮与醋酐反应，生成（2?甲基?1?（3?甲基苄基）?1H?苯并[d]咪唑?5?基）（哌啶?1?基）甲酮；其中：醋酐与（3?氨基?4?（3?甲基苄基氨基）苯基）（哌啶?1?基）甲酮摩尔比为1：1?8：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1?24小时。2013100720474100001dest_path_image002.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，王卓，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：
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