一种EP2、EP4拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供一种EP2、EP4拮抗剂及制备方法和用途，所述EP2、EP4拮抗剂为本发明专利技术所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药其中，L1为C1‑

【技术实现步骤摘要】
一种EP2、EP4拮抗剂
[0001]本专利技术要求享有于2022年6月2日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210625638.9，名称为“一种EP2、EP4拮抗剂”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种EP2、EP4拮抗剂及制备方法和用途。

技术介绍

[0003]前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是一种内源性生物活性脂质，PGE2通过激活前列腺素受体引起广泛的上下游依赖性生物应答，参与调控包括炎症、疼痛、肾功能、心血管系统、肺功能以及癌症等诸多生理和病理过程。据报道，PGE2在各种癌症的癌变组织中高度表达，并且已证实PGE2与患者的癌症和疾病状况的发生、成长和发展相关。普遍认为，PGE2与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的激活相关，并且在癌细胞增殖、疾病进展和癌症转移的过程中起重要作用。
[0004]PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3和EP4共4种亚型，广泛表达于各种组织中。EP1受体激活磷脂酶C和三磷酸肌醇途径，EP2和EP4受体激活腺苷酸环化酶和cAMP
‑
蛋白激酶A，EP3受体的激活既能抑制腺苷酸环化酶，又能激活磷脂酶C。
[0005]其中EP2和EP4表达于多种免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和CTL)，抑制EP2和EP4可增强免疫活性，抑制肿瘤生长。
[0006]PGE2在肿瘤微环境中持续地激活肿瘤微环境中的EP受体(由肿瘤细胞大量产生)，会促进多种免疫抑制细胞的积累并增强其活性，包括2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)、Treg细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)。免疫抑制肿瘤微环境的主要特征之一是存在大量的MDSCs和TAM，它们反过来又与胃癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、头颈癌和其他类型的癌症患者的总体生存率低密切相关。此外，据报道PGE2通过抑制抗原提呈树突状细胞(DC)在肿瘤中的积聚以及抑制肿瘤浸润性DC的激活来诱导免疫耐受)，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。PGE2在促进肿瘤发生发展中发挥十分重要的作用，在包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、和头颈癌等各类恶性肿瘤中都发现PGE2及其相关受体EP2、EP4的表达水平升高，并往往和不良预后密切相关。因此，选择性阻断EP2和EP4信号通路可以通过改变肿瘤微环境、调控肿瘤免疫细胞抑制肿瘤发生发展。
[0007]选择性和双重EP2和/或EP4拮抗剂可以用于治疗其他疾病和病症。在类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿动物模型中，已证明EP4拮抗剂可有效缓解关节炎症和疼痛，也已证明EP4拮抗剂在自身免疫疾病的啮齿动物模型中有效。
[0008]PGE2是通过EP2受体介导促炎功能的主要前列腺素，因此EP2拮抗剂可显示出作为某些慢性炎性疾病(尤其是炎性神经变性疾病，如癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和创伤性脑损伤(TBI))的治疗剂的效用。在阿尔茨海默病鼠模型中，
EP4拮抗剂ONO
‑
AE3
‑
208减少了淀粉样蛋白
‑
β并且改善了行为表现。
[0009]已有研究证实，子宫内膜异位症(内异症)患者腹腔液中的致痛物质PGE2表达明显增高，而PGE2增高可进一步刺激雌激素合成限速酶(芳香酶)的表达，使雌激素的合成增加，从而促进内异症的发生和发展。抑制EP2和EP4可抑制内异症病变中上皮和间质细胞特异性模式中孕激素(P4)信号转导机制蛋白的表达，抑制PGE2和雌激素(E2)的留存、侵袭、生物合成和信号转导，从而抑制促炎细胞因子的产生，减少腹膜内异症病变组织的生长、存活和扩散，减轻盆腔疼痛，恢复子宫内膜的容受性。
[0010]因此开发可用于治疗EP2和/或EP4受体介导的疾病的新型化合物具有重要意义。这类化合物具有可用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和癌症的潜力。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供一种EP2、EP4拮抗剂及制备方法和用途，所述EP2、EP4拮抗剂为本专利技术所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
[0012]本专利技术第一方面，提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
[0013][0014]其中，R1、R2分别为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基；所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基任选地被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；
[0015]L1为被Ra1和/或Ra2取代的C1‑
C6亚烷基；
[0016]L2不存在或为任选被Rb取代的C1‑
C3亚烷基；
[0017]所述Ra1、Ra2各自独立地为氢或C1‑
C6烷基、卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基；
[0018]或所述Ra1、Ra2与它们共同连接的C原子一起形成3
‑
6元环烷基或4
‑
6元杂环基；
[0019]所述Rb为氢、C1‑
C3烷基或卤素；
[0020]环A为苯基或5
‑
6元杂芳基；
[0021]环B不存在或为3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基；
[0022]R3、R4各自独立地选自：羟基、卤素、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基、3
‑
6元环烷氧基；所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环
基、3
‑
6元环烷氧基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、3
‑
6元环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
[0023]m为0、1、2或3；
[0024]n为0、1、2或3。
[0025]在一优选实施方式中，R1、R2各自独立地为氢或卤素；所述卤素较佳地为F或Cl；较佳地，R1、R2不同时为氢或卤素。
[0026]在一优选实施方式中，R1、R2中有且只有一个为氢。
[0027]在一优选实施方式中，Ra1为氢或甲基，Ra2为氢。
[0028]在一优选实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，R1、R2分别为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基；所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基任选地被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；L1为被Ra1和/或Ra2取代的C1‑
C6亚烷基；L2不存在或为任选被Rb取代的C1‑
C3亚烷基；所述Ra1、Ra2各自独立地为氢或C1‑
C6烷基、卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基；或所述Ra1、Ra2与它们共同连接的C原子一起形成3
‑
6元环烷基或4
‑
6元杂环基；所述Rb为氢、C1‑
C3烷基或卤素；环A为苯基或5
‑
6元杂芳基；环B不存在或为3
‑
8元环烷基、4
‑
8元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基；R3、R4各自独立地选自：羟基、卤素、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基、3
‑
6元环烷氧基；所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基、3
‑
6元环烷氧基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、3
‑
6元环烷基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3。2.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
CH
2 CH2‑
或
‑
CH
2 CH
2 CH2‑
，L2不存在或选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
；较佳地，L1为
‑
CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
；较佳地，L2不存在或为
‑
CH2‑
。3.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环B不存在，R3为
‑
OCF3，m为1；或者环B为苯基或环丙基，m为0，n为0。4.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式I具有结构Ia、Ib、Ic、Id，
其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自CR3或N；环B、R1、R2、R3、R4、R
a1
、n、L2的定义如权利要求1中所述；较佳地，为较佳地，为较佳地，Ra1为氢或甲基。5.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，孙小川，付浩亮，杨辉，李群，孙红娜，李莉娥，杨俊，朱圣姬，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：