微管蛋白-SRC双靶点抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种微管蛋白

【技术实现步骤摘要】
微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂。

技术介绍

[0002]微管是真核细胞中细胞骨架的重要组成部分，在维持细胞形态、信号传递、细胞器运输、细胞运动、细胞分裂和有丝分裂等多种细胞功能中发挥着重要作用(Jordan M A et al.Nature Reviews Cancer，2004，4(4)：253
‑
265.)。
[0003]微管由两种类型的微管蛋白亚基，即α
‑
微管蛋白和β
‑
微管蛋白组成，α
‑
微管蛋白和β
‑
微管蛋白形成微管蛋白异二聚体，是微管装配的基本单位。微管靶向剂(Microtubule
‑
targeting agents，MTAs)能破坏微管的动力学稳定性和结构，干扰有丝分裂纺锤体的形成，诱导细胞周期阻滞于G2/M期，促使细胞凋亡(Shuai W et al.Journal of Medicinal Chemistry,2021，64(12).)。
[0004]微管参与很多重要的细胞过程，已成为治疗过度增殖性疾病最重要的药物靶点之一，美国FDA批准的几种微管靶向剂如长春花碱和紫杉烷类化合物被广泛用于治疗多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤，但微管靶向药物的耐药性和剂量限制性毒性限制了其临床疗效。双靶点抑制剂与单靶点药物相比克服了耐药性，可以改善治疗效果，已成为研究热点，如：微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂、微管蛋白
‑
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine Binases inhibitor，RTB)双靶点抑制剂、微管蛋白
‑
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases inhibitor，HDAC)双靶点抑制剂等(Shuai W et al.Journal ofMedicinal Chemistry，2021，64(12).)。
[0005]光化性角化病(Actinic Beratosis，AB)是一种与长时间暴露在紫外线下有关的皮肤病，在美国AB是皮肤科医生第二常见的疾病，特征是突变的角质形成细胞不受控制的增殖，其被认为是一种癌前病变，如果不及时治疗，20％的病例可能会发展为皮肤鳞状细胞癌(SCC)。目前微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂TiRbanibulin临床上局部治疗AB效果显著(NCT03285477)，已被FDA批准上市，这表明开发新的具有更好效果的微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂局部治疗AB可能是一个有潜力的方向。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂，所述双靶点抑制剂具有如本专利技术中式I所述的结构，其可以作为微管蛋白和Src激酶双靶点抑制剂，也可以作为单独的微管蛋白或Src激酶抑制剂使用。
[0007]在本专利技术第一方面，提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，具有结构：
[0008][0009]其中，W选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
；
[0010]Q为
[0011]L1为C1‑
C6亚烷基；
[0012]L2、L3各自独立地为不存在或为C1‑
C6亚烷基；
[0013]且L2和L3不同时不存在；
[0014]环A为3
‑
6元环烷基或4
‑
8元杂环基；
[0015]环B不存在或选自：3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；
[0016]所述L1、L2、L3任选地被一个或多个R
L
取代；当R
L
为多个时，所述R
L
相同或不同；
[0017]R
L
、R
b
、R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
COO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
CO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
11
R
12
；
[0018]其中，R
11
、R
12
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基；
[0019]所述R
L
、R
b
、R1、R2任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基，当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
[0020]m为0、1、2或3；当R
b
为多个时，所述R
b
相同或不同；
[0021]n为0、1、2或3；当R1为多个时，所述R1相同或不同；
[0022]p为0、1、2或3；当R2为多个时，所述R2相同或不同。
[0023]本专利技术中，所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如本申请中任一方案所述(以下简称“在一优选实施例中”、“在一优选实施方式中”或“在一优选实施方案中”)：
[0024]在一优选实施例中，W选自
‑
O
‑
；
[0025]Q为
[0026]L1为C1‑
C6亚烷基；
[0027]环B不存在或选自：3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环基；
[0028]R
b
、R1各自独立地选自：卤素、C1‑
C6烷基；
[0029]m为0或1；
[0030]n为0或1；
[0031]p为0。
[0032]在一优选实施例中，L1优选C1‑
C3亚烷基或进一步优选
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
或其左端与羟基或环B相连。
[0033]在一优选实施例中，所述的环B里，所述的3
‑
8元环烷基为3
‑
6元环烷基。
[0034]在一优选实施例中，所述的环B里，所述的3
‑
8元环烷基为单环、并环、桥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，具有结构：其中，W选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
；Q为L1为C1‑
C6亚烷基；L2、L3各自独立地为不存在或为C1‑
C6亚烷基；且L2和L3不同时不存在；环A为3
‑
6元环烷基或4
‑
8元杂环基；环B不存在或选自：3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；所述L1、L2、L3任选地被一个或多个RL取代；当RL为多个时，所述RL相同或不同；R
L
、R
b
、R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
COO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
CO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR
11
R
12
；其中，R
11
、R
12
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基；所述R
L
、R
b
、R1、R2任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基，当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；m为0、1、2或3；当R
b
为多个时，所述R
b
相同或不同；n为0、1、2或3；当R1为多个时，所述R1相同或不同；p为0、1、2或3；当R2为多个时，所述R2相同或不同。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自：选自：3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，W选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
；较佳地，W为
‑
O
‑
。4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为为
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为3
‑
6元环烷基或4
‑
6元杂环基；L1、L2、L3任选地被一个或多个RL取代；当RL为多个时，所述RL相同或不同；所述R
L
选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基；所述R
L
任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；较佳地，所述R
L
选自：C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；较佳地，环A为3
‑
6元环烷基；较佳地，所述卤素为F。6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自：3
‑
8元环烷基、4
‑
10元杂环基；较佳地，环B选自：3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基；较佳地，所述环B为单环、并环、桥环、螺环；较佳地，所述3
‑
6元环烷基、4
‑
6元杂环基为单环；较佳地，所述环B具有1、2或3选自N、O、S、P的杂原子；较佳地，所述环B具有S杂原子，所述环B具有结构7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为0、1或2；R
b
选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、
‑
O
‑
C1‑
C3烷基、
‑
COO
‑
C1‑
C3烷基、
‑
CO
‑
C1‑
C3烷基、
‑
C(O)NR
11
R
12
；其中，R
11
、R
12
各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基；所述R
b
任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C3烷基，当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；或R
b
选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基；所述R
b
任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；较佳地，R
b
选自：C1‑
C6烷基；所述R

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，杨辉，魏文军，吴智强，高振兴，李群，李金平，李学强，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：