微管蛋白-Src双靶点抑制剂和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种微管蛋白

【技术实现步骤摘要】
微管蛋白
‑
Src双靶点抑制剂和用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种微管蛋白
‑
Src双靶点抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]微管是真核细胞中细胞骨架的重要组成部分，在维持细胞形态、信号传递、细胞器运输、细胞运动、细胞分裂和有丝分裂等多种细胞功能中发挥着重要作用(Jordan M A et al.Nature Reviews Cancer,2004,4(4):253
‑
265.)。
[0003]微管由两种类型的微管蛋白亚基，即α
‑
微管蛋白和β
‑
微管蛋白组成，α
‑
微管蛋白和β
‑
微管蛋白形成微管蛋白异二聚体，是微管装配的基本单位。微管靶向剂(Microtubule
‑
targeting agents，MTAs)能破坏微管的动力学稳定性和结构，干扰有丝分裂纺锤体的形成，诱导细胞周期阻滞于G2/M期，促使细胞凋亡(Shuai W et al.Journal of Medicinal Chemistry,2021,64(12).)。
[0004]微管参与很多重要的细胞过程，已成为治疗过度增殖性疾病最重要的药物靶点之一，美国FDA批准的几种微管靶向剂如长春花碱和紫杉烷类化合物被广泛用于治疗多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤，但微管靶向药物的耐药性和剂量限制性毒性限制了其临床疗效。双靶点抑制剂与单靶点药物相比克服了耐药性，可以改善治疗效果，已成为研究热点，如：微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂、微管蛋白
‑
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases inhibitor，RTK)双靶点抑制剂、微管蛋白
‑
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases inhibitor，HDAC)双靶点抑制剂等(Shuai W et al.Journal of Medicinal Chemistry,2021,64(12).)。
[0005]光化性角化病(Actinic keratosis，AK)是一种与长时间暴露在紫外线下有关的皮肤病，在美国AK是皮肤科医生第二常见的疾病，特征是突变的角质形成细胞不受控制的增殖，其被认为是一种癌前病变，如果不及时治疗，20％的病例可能会发展为皮肤鳞状细胞癌(SCC)。目前微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂Tirbanibulin临床上局部治疗AK效果显著(NCT03285477)，已被FDA批准上市，这表明开发新的具有更好效果的微管蛋白
‑
SRC双靶点抑制剂局部治疗AK可能是一个有潜力的方向。
[0006]目前开发新的可抑制微管蛋白聚合或Src激酶的化合物对于包括光化性角化病在内的众多疾病的治疗具有积极意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用作微管蛋白
‑
Src激酶双靶点抑制剂。亦可作为单独的微管蛋白聚合抑制剂或Src激酶抑制剂使用。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供了式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，
[0011]X选自O、S、NH或N(C1‑
C6烷基)；
[0012]当环A存在时，Y不存在；所述环A选自C3‑
C8环烷基；
[0013]当环A不存在时，Y选自被R1所取代的C1‑
C6烷基，或其中，所述环B选自3
‑
6元环烷基或4
‑
8元杂环烷基；
[0014]所述R1为C1‑
C6烷基；
[0015]所述L1、L2各自独立地不存在或选自C1‑
C6亚烷基；
[0016]Z选自C3‑
C8环烷基、3
‑
11元杂环烷基，其中，所述C3‑
C8环烷基、3
‑
11元杂环烷基任选地被R2所取代；
[0017]R2选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基羰基、C1‑
C6烷基氰基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧羰基、C1‑
C6烷氧基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧羰基C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基羰基、C3‑
C8环烷氧基，任选具有1或2个C1‑
C6烷基基团的氨基羰基基团，C1‑
C6烷基磺酰基基团，任选具有1或2个C1‑
C6烷基基团的氨基磺酰基，C1‑
C6烷基磺酰基氨基基团和任选具有1或2个C1‑
C6烷基基团的氨基；
[0018]Q选自未取代或被R3所取代的6
‑
10元芳基、未取代或被R3所取代的5
‑
10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1
‑
3个；所述的R3取代为一个或多个取代，所述的R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；或者，当R3为多个时，被取代的6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基与R3一起形成含O饱和杂环；
[0019]R
a
和R
b
不存在，或分别独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C2‑
C6炔基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基羰基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR4R5；其中，所述R4和R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基；
[0020]m、n、p、q分别独立地为0、1、2或3。
[0021]在本专利技术中，所述的如式I所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述(以下简称“在本专利技术一优选实施方案中”)。
[0022]在本专利技术一优选实施方案中，X选自O；
[0023]当环A存在时，Y不存在；所述环A选自C3‑
C8环烷基；
[0024]当环A不存在时，Y选自被R1所取代的C1‑
C6烷基；
[0025]所述R1为C1‑
C6烷基；
[0026]Z选自未取代或被1个或多个C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中，X选自O、S、NH或N(C1‑
C6烷基)；当环A存在时，Y不存在；所述环A选自C3‑
C8环烷基；当环A不存在时，Y选自被R1所取代的C1‑
C6烷基，或其中，所述环B选自3
‑
6元环烷基或4
‑
8元杂环烷基；所述R1为C1‑
C6烷基；所述L1、L2各自独立地不存在或选自C1‑
C6亚烷基；Z选自C3‑
C8环烷基、3
‑
11元杂环烷基，其中，所述C3‑
C8环烷基、3
‑
11元杂环烷基任选地被R2所取代；R2选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基羰基、C1‑
C6烷基氰基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧羰基、C1‑
C6烷氧基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧羰基C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基羰基、C3‑
C8环烷氧基，任选具有1或2个C1‑
C6烷基基团的氨基羰基基团，C1‑
C6烷基磺酰基基团，任选具有1或2个C1‑
C6烷基基团的氨基磺酰基，C1‑
C6烷基磺酰基氨基基团和任选具有1或2个C1‑
C6烷基基团的氨基；Q选自未取代或被R3所取代的6
‑
10元芳基、未取代或被R3所取代的5
‑
10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1
‑
3个；所述的R3取代为一个或多个取代，所述的R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；或者，当R3为多个时，被取代的6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基与R3一起形成含O饱和杂环；R
a
和R
b
不存在，或分别独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C2‑
C6炔基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基羰基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NR4R5；其中，所述R4和R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基；m、n、p、q分别独立地为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Y选自被甲基取代的C1‑
C6烷基，或所述环B为环丙基；所述L1、L2各自独立地不存在或选自C1‑
C6亚烷基。3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特
征在于，所述Z选自未取代或者被R2所取代的3
‑
11元饱和杂环，其中，所述R2选自C1‑
C6烷基，所述取代为1个或2个；所述3
‑
11元饱和杂环进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子。4.如权利要求3所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Z选自未取代或者被R2所取代的5
‑
10元饱和杂环；其中，所述5
‑
10元饱和杂环为单环、并环、螺环或桥环。5.如权利要求4所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Z选自未取代或者被R2所取代的单环的5
‑
8元单环、6
‑
10元螺环、6
‑
10元桥环、8
‑
10元并环。6.如权利要求5所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Z选自征在于，所述Z选自7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Q选自未取代或被R3所取代的苯基、未取代或被R3所取代的5
‑
6元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1
‑
3个；所述的R3取代为一个或多个取代，所述的R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；或者，当R3为多个时，被取代的苯基或5
‑
6元杂芳基与R3一起形成含O饱和杂环。8.如权利要求7所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Q选自征在于，所述Q选自9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，R6、R7各自独立地不存在或为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C2‑
C6炔基、卤代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基羰基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷氧基；X、环A、Y、Z、m、n具有权利要求1所述的定义。10.如权利要求9所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R6、R7分别独立地为不存在或为甲基、乙基、氟、氯。11.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：其中，R6、R7各自独立地不存在或为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代(＝O)、羧基、C1‑
C6烷基、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，杨辉，雷四军，魏文军，吴智强，刘勇，高振兴，钱丽娜，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：