一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用，具体地，本发明专利技术提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，可用于制备微管蛋白抑制剂。本发明专利技术化合物对于癌细胞和HacaT细胞具有显著的抑制作用，其IC50显著低于现有技术中的同类化合物，因而本发明专利技术提供的化合物可用于制备防治癌症、光化性角化病和银屑病的药物；同时，比同类化合物具有更好的化学稳定性，便于贮存和运输，具有很好的应用前景。很好的应用前景。很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种微管蛋白抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]微管是构成细胞骨架的主要成分，存在于所有的真核细胞中。由于微管在细胞有丝分裂过程中承担的重要作用，微管蛋白逐渐成为医药工作者研究与开发抗癌药物的重要靶点之一。根据微管蛋白抑制剂在微管蛋白上的作用位点的不同，微管蛋白抑制剂可分为3种类型：
①
作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂；
②
作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂；
③
作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂。目前，长春碱和紫杉醇位点微管蛋白抑制剂类药物已在肿瘤临床治疗方面占据了重要地位，紫杉醇更是已成为肺癌、乳腺癌和卵巢癌的重要一线治疗药物。然而，和其他抗肿瘤药物一样，难以耐受的副作用及用药后耐药性的出现限制了微管蛋白抑制剂的临床使用。因此，开发新型的具有更强活性、更低毒性、并且对多药耐药肿瘤细胞更有效的新型微管蛋白抑制剂具有很大的应用前景。
[0003]在中国专利申请“CN105263907A作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂的N
‑
(3
‑
氟苄基)
‑2‑
(5
‑
(4
‑
吗啉代苯基)吡啶
‑2‑
基)乙酰胺”中公开了一种如下结构的化合物。
[0004][0005]文献表明，该化合物表现出对微管蛋白的抑制作用，从而对癌症具有治疗和预防作用。然而该化合物仍然存在抑制作用较弱的问题。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中微管蛋白抑制剂的抑制作用不够高，临床使用所面临的问题，本专利技术提供一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用，该类化合物对微管蛋白更强的抑制作用，从而对癌细胞、人永生化表皮细胞表现出更强的抑制作用。
[0007]本专利技术的目的在于提供一种新的微管蛋白抑制剂。
[0008]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，n为选自2至10的整数。
[0011]进一步地，上述n为选自2至5的整数；优选地，所述化合物为如下化合物：
[0012][0013]本专利技术还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0014](1)中间体M
‑
1的合成：5
‑
溴
‑2‑
氟吡啶(S
‑
1)和丙二酸二乙酯在无机碱作用下反应，然后在醇溶液中，加碱反应得到中间体MM
‑
1；MM
‑
1在有机碱和缩合剂作用下与苄胺反应，得到M
‑
1；
[0015](2)中间体M
‑
2的合成：对碘苯硼酸(S
‑
2)和频哪醇反应得到中间体MM
‑
2；MM
‑
2与化合物A在无机碱和催化剂作用下反应得到M
‑
2；
[0016](3)式I化合物的合成：将M
‑
1和M
‑
2在无机碱和催化剂作用下反应得到式I化合物；
[0017]化学反应式如下：
[0018][0019]进一步地，步骤(1)所述无机碱为碳酸铯，所述醇溶液为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述有机碱为DIPEA，所述缩合剂为TBTU；
[0020]和/或步骤(2)所述无机碱为碳酸铯，所述催化剂为L
‑
脯氨酸和碘化亚铜；
[0021]和/或步骤(3)所述无机碱为碳酸钾，所述催化剂为四(三苯基膦)钯。
[0022]进一步地，步骤(1)所述5
‑
溴
‑2‑
氟吡啶和丙二酸二乙酯反应的条件为：80℃反应16
‑
20小时；所述在醇溶液中，加碱反应的条件为：60℃反应16～20小时；MM
‑
1与苄胺反应的条件为：室温反应过夜；
[0023]和/或步骤(2)所述对碘苯硼酸和频哪醇反映的条件为：室温反应过夜；所述MM
‑
2与化合物A反应的条件为室温反应3～5小时；
[0024]和/或步骤(3)所述反应条件为80℃反应10～12小时。
[0025]本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0026]进一步地，上述辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂、缓冲剂中的至少一种。
[0027]进一步地，上述制剂为软膏剂、片剂、胶囊、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂、固体制剂、脂质体或缓控释制剂。
[0028]更进一步地，上述制剂为软膏剂。
[0029]更进一步地，上述软膏剂由如下组分制成：
[0030]活性成分5～15g、硬脂酸100～200g、羊毛脂15～25g、凡士林100～150g、三乙醇胺15～25g、甘油40～60g、乳化剂3～7mL，有机溶剂15～25mL、羟苯乙酯0.5～1.5g、余量为水，总质量1000g；
[0031]优选地，所述乳化剂为乳化剂OP，所述有机溶剂为二甲亚砜。
[0032]更进一步地，上述软膏剂由如下组分制成：
[0033]活性成分10g，硬脂酸150g，羊毛脂20g，凡士林120g，三乙醇胺20g，甘油50g，乳化剂OP 5mL，二甲亚砜20mL，羟苯乙酯1g，余量为水，总质量1000g。
[0034]本专利技术还提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0035](1)油相制备：称取处方量的硬脂酸、羊毛脂、凡士林，融化得油相；
[0036](2)水相制备：取羟苯乙酯、甘油、三乙醇胺、乳化剂，加入水中溶解得水相；
[0037](3)基质制备：将水相加入油相，搅拌乳化至凝固；
[0038](4)将有机溶剂溶解的活性成分加入基质中混匀，即可。
[0039]进一步地，步骤(1)所述油相的温度控制在70～80℃，步骤(2)所述水相的温度控制在70～80℃，步骤(3)所述基质凝固后降温到45～55℃。
[0040]本专利技术还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备微管蛋白抑制剂中的用途。
[0041]进一步地，上述微管蛋白抑制剂是用于治疗和/或预防癌症、皮肤病的药物。
[0042]更进一步地，上述癌症包括皮肤癌、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、淋巴癌、肺癌、胃癌、食管癌中的至少一种；
[0043]和/或，所述皮肤病包括光化性角化病、尖锐湿疣、银屑病、红斑狼疮、特异性皮炎、皮肤角化症中的至少一种。
[0044]本专利技术还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，n为选自2至10的整数。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述n为选自2至5的整数；优选地，所述化合物为如下化合物：3.权利要求1或2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)中间体M
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1的合成：5
‑
溴
‑2‑
氟吡啶(S
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1)和丙二酸二乙酯在无机碱作用下反应，然后在醇溶液中，加碱反应得到中间体MM
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1；MM
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1在有机碱和缩合剂作用下与苄胺反应，得到M
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1；(2)中间体M
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2的合成：对碘苯硼酸(S
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2)和频哪醇反应得到中间体MM
‑
2；MM
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2与化合物A在无机碱和催化剂作用下反应得到M
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2；(3)式I化合物的合成：将M
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1和M
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2在无机碱和催化剂作用下反应得到式I化合物；化学反应式如下：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述无机碱为碳酸铯，所述醇溶液为甲醇，所述碱为氢氧化钠，所述有机碱为DIPEA，所述缩合剂为TBTU；和/或步骤(2)所述无机碱为碳酸铯，所述催化剂为L
‑
脯氨酸和碘化亚铜；和/或步骤(3)所述无机碱为碳酸钾，所述催化...

【专利技术属性】
技术研发人员：广兵，阳泰，董韧涵，刘进，覃传军，占伟，黄胜，谢建，赖永新，彭向阳，许庆，彭坚，曾绎生，傅小军，
申请(专利权)人：成都贝诺科成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：