一种氨基硝基噻唑衍生物在制备预防和治疗病毒感染及其引起的相关疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种氨基硝基噻唑衍生物在制备预防和治疗病毒感染及其引起的相关疾病的药物中的用途，属于制药领域。该氨基硝基噻唑衍生物的结构如式I所示。实验结果表明，该化合物能够有效抑制呼吸道合胞病毒、肠道病毒71型和新型冠状病毒活性，抑制效果优于阳性对照硝唑尼特和月桂酸。本发明专利技术提供的化合物能够用于制备预防和/或治疗病毒感染的药物，能够用于制备预防和/或治疗病毒引起的相关疾病的药物，应用前景广阔。应用前景广阔。应用前景广阔。应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基硝基噻唑衍生物在制备预防和治疗病毒感染及其引起的相关疾病的药物中的用途


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种氨基硝基噻唑衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染及其引起的相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]病毒感染是指病毒通过多种途径侵入机体，并在易感的宿主细胞中增殖的过程。病毒感染是目前严重的健康问题。病毒的种类很多，约4000多种，其中与人类疾病相关的约有400种，据统计，80％以上的人类传染病(即感染病)由病毒引起，有1/6的人类肿瘤与病毒有关。
[0003]肠道病毒71型(enterovirus71，EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，其感染主要引起患者手足口病(hand
‑
foot
‑
and
‑
mouthdisease，HFMD)，多感染5岁以下幼儿，主要通过亲密接触，呼吸道及消化道等途径传播，可引起发热和手、足、口腔等部位的皮疹和溃疡，个别患者可导致心肌炎，肺水肿以及无菌性脑膜炎等并发症甚至死亡。目前，国内市场还没有针对手足口病的特效抗病毒药物，开发出抗肠道病毒71型病毒感染的药物对治疗手足口病具有重要意义。
[0004]呼吸道合胞病毒(RSV)属于副粘病毒科肺炎病毒属，能引起上下呼吸道疾病，是婴幼儿和小年龄儿童急性下呼吸道感染常见的病原，几乎所有2岁以下的儿童都有过RSV感染。近年来又发现RSV感染是老年人和免疫抑制成人的重要病毒。
[0005][0006]硝唑尼特是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，其实际的作用机制虽尚未弄清，但被认为与抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应有关，后者对厌氧能量代谢至为重要。研究报道硝唑尼特可以抑制呼吸道病毒的复制，如副流感病毒、冠状病毒以及呼吸道合胞病毒。但是，一方面，硝唑尼特对呼吸道合胞病毒的抑制活性有待进一步提高，另一方面，施用硝唑尼特时对细胞的毒副作用有待进一步降低。
[0007]因此，亟需开发出一种既能提高对病毒的抑制活性，又能降低对细胞的毒副作用的抗病毒感染药物。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种氨基硝基噻唑衍生物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物，以及病毒引起的相关疾病的药物中的用途。
[0009]本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其晶型、或其盐在制备预防和/或治疗病毒
感染的药物，和/或在制备预防和/或治疗病毒引起的疾病的药物中的用途：
[0010][0011]其中，R选自C3、C4的直链烷烃，C5‑
C
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的直链或支链烷烃。
[0012]进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0013][0014]进一步地，所述病毒为轮状病毒、诺如病毒、腺病毒、冠状病毒、肠道病毒或呼吸道合胞病毒。
[0015]进一步地，所述肠道病毒为肠道病毒71型；所述呼吸道病毒为呼吸道合胞病毒；所述冠状病毒为新型冠状病毒。
[0016]进一步地，所述病毒引起的疾病为轮状病毒、诺如病毒或腺病毒引起的肠胃炎、感染性腹泻。
[0017]进一步地，所述病毒引起的疾病为肠道病毒71型引起的手足口病。
[0018]进一步地，所述病毒引起的疾病为腺病毒、呼吸道合胞病毒或冠状病毒引起的炎症。
[0019]进一步地，所述炎症为鼻炎、咽炎、气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎。
[0020]进一步地，所述肺炎为新型冠状病毒肺炎。
[0021]进一步地，所述药物是以所述化合物、或其晶型、或其盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
[0022]进一步地，所述辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂和缓冲剂中的一种或两种以上。
[0023]本专利技术中，新型冠状病毒指SARS
‑
CoV
‑
2，又称2019
‑
nCoV。新型冠状病毒肺炎指新型冠状病毒感染引起的肺炎，简称COVID
‑
19。
[0024]实验结果表明，本专利技术化合物能够有效抑制呼吸道合胞病毒活性，特别是化合物I
‑
3对呼吸道合胞病毒的抑制活性远强于阳性对照硝唑尼特和月桂酸，且对细胞的半数有毒浓度远大于阳性对照硝唑尼特，说明该化合物对病毒抑制活性显著提高，而对细胞的毒
性显著下降，选择指数SI显著提高。本专利技术化合物能够有效抑制肠道病毒71型活性，特别是化合物I
‑
3对肠道病毒71型的抑制活性略强于阳性对照硝唑尼特，而且毒性远小于硝唑尼特，选择指数SI远大于硝唑尼特。本专利技术化合物I
‑
3能显著抑制新型冠状病毒活性，对新型冠状病毒的抑制活性强于阳性对照硝唑尼特，而且毒性远小于硝唑尼特，选择指数SI远大于硝唑尼特。本专利技术化合物I
‑
3能够有效治疗新型冠状病毒感染的小鼠，降低小鼠肺部病毒载量，减少小鼠肺部炎症反应，且在等摩尔剂量下，其治疗效果明显优于对照化合物硝唑尼特和月桂酸。
[0025]本专利技术提供的化合物能够用于制备预防和/或治疗病毒感染的药物，能够用于制备预防和/或治疗病毒引起的相关疾病的药物，应用前景广阔。
[0026]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0027]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0028]说明书附图
[0029]图1为实施例4中各组小鼠肺组织病理学评分结果。
[0030]图2为实施例4中部分小鼠肺组织HE染色结果。
[0031]图3为实施例4中各组小鼠肺组织病毒载量结果。
具体实施方式
[0032]本专利技术所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0033]制备受试化合物I
‑
1～I
‑
4：
[0034]参照CN114044761A公开的制备方法，制备受试化合物I
‑
1～I
‑
4。具体操作如下：
[0035][0036]取2.0g替唑尼特(7.5mmol)于50毫升单口瓶中，加入20毫升乙酸乙酯和0.9g三乙胺(8.8mmol)，搅拌下逐滴加入0.9g正丁酰氯(8.4mmol)，滴加完后油浴加热至回流，反应2小时。TLC检测原料反应完全，降至室温，过滤除去固体，滤液用20毫升乙酸乙酯稀释，再分别用10毫升0.1M稀盐酸洗2次，10毫升10％碳酸氢钠溶液洗1次，最后用10毫升饱和食盐水洗至中性。乙酸乙酯层用2.5克无水硫酸钠干燥30分钟；过滤除去硫酸钠，滤液减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、或其晶型、或其盐在制备预防和/或治疗病毒感染的药物，和/或在制备预防和/或治疗病毒引起的疾病的药物中的用途：其中，R选自C3、C4的直链烷烃，C5‑
C
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的直链或支链烷烃。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述病毒为轮状病毒、诺如病毒、腺病毒、冠状病毒、肠道病毒或呼吸道合胞病毒。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述肠道病毒为肠道病毒71型；所述呼吸道病毒为呼吸道合胞病毒；所述冠状病毒为新型冠状病毒。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述病毒引起的疾病为轮状病毒、诺如病毒或腺病毒引起的肠胃炎、感染性腹泻。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：广兵，阳泰，董韧涵，刘进，占伟，覃传军，黄胜，彭向阳，赖永新，许庆，
申请(专利权)人：成都贝诺科成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：