二酰胺类衍生物及其制药用途制造技术

本发明专利技术提供了一种二酰胺类衍生物及其制药用途，属于有机合成药物技术领域。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物。该化合物能够有效抑制SARS

【技术实现步骤摘要】
二酰胺类衍生物及其制药用途


[0001]本专利技术属于有机合成药物
，具体涉及一种具有SARS
‑
CoV
‑
2M
pro
抑制活性的二酰胺类衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]2019年冠状病毒肺炎(COVID
‑
19，又称新型冠状病毒肺炎)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS
‑
CoV
‑
2，又称新型冠状病毒)引起的肺炎，目前尚无可用于预防和治疗COVID
‑
19感染的临床有效抗病毒药物。尽管临床上已经使用了α
‑
干扰素和抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦的组合，但疗效仍然非常有限，并且可能会有毒副作用。吉列德科学公司(Gilead Sciences,Inc.)开发的广谱抗病毒药物瑞德西韦也在探索治疗COVID
‑
19，但需要更多的数据来证明其疗效。因此，当前亟需开发安全有效的抗SARS
‑
CoV
‑
2的药物。
[0003]冠状病毒的基因组RNA长约30knt，具有5
′
帽结构和3
′‑
poly
‑
a尾，至少含有6个开放阅读框(ORF)。第一个ORF(ORF1a/b)约占基因组长度的三分之二，直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab，ORF1a和ORF1b之间存在a
‑
1移码。这些多蛋白由一种主蛋白酶(简称M
pro
；也被称为3C样蛋白酶(3CL
pro
))和一个或两个木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLPs)加工而成，转化为16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的生产，编码四种主要结构蛋白(包膜(E)、膜(M)、棘突(S)和核衣壳(N)蛋白质)和其他辅助蛋白质，以完成病毒的复制和侵入过程。
[0004]M
pro
将重叠的pp1a和pp1ab多聚蛋白水解裂解为功能蛋白，这是病毒复制过程中的关键步骤。对于RdRp或nsp13等病毒复制必需的酶，如果没有事先的蛋白水解释放，就不能完全发挥作用完成复制。因此，抑制病毒的M
pro
可以阻止传染性病毒颗粒的产生，从而减轻疾病症状。
[0005]M
pro
在冠状病毒中是保守的，并且不同冠状病毒中M
pro
的底物具有一些共同的特征：从N端到C端的氨基酸以配对的形式进行编号(
‑
P4
‑
P3
‑
P2
‑
P1
↓
P1
′‑
P2
′‑
P3
′
)，裂解位点在P1和P1
′
之间。特别地，M
pro
在P1位点(Leu
‑
Gln
↓
(Ser，Ala，Gly))对谷氨酰胺有独特的底物偏好，这一点在宿主蛋白酶中是不存在的，这表明通过靶向病毒M
pro
实现高选择性是可行的。因此，病毒对这种蛋白酶的正确功能的绝对依赖性，加上缺乏同源的人类蛋白酶，使得M
pro
成为理想的抗病毒靶点。
[0006]因此，亟需研究出一种能够有效抑制SARS
‑
CoV
‑
2病毒的M
pro
酶活性的药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种新型二酰胺类衍生物及其制药用途。
[0008]本专利技术提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：
[0009][0010]其中，R4选自氢、CR
4a
R
4b
R
4c
、取代或未取代的C
1～8
烷基、取代或未取代的3～8元饱和环烷基、取代或未取代的3～8元饱和杂环基、LR
4d
、LCOOR
4f
；所述取代基选自C
1～8
烷基、卤素、C
1～8
烷氧基；
[0011]R
4a
、R
4b
各自独立的选自氢、取代或未取代的以下基团：C
1～8
烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基，所述取代基选自卤素、羟基、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；或者，R
4a
、R
4b
连接成环；
[0012]R
4c
选自氢、C
1～8
烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
[0013]L选自C
1～3
亚烷基；
[0014]R
4d
选自无取代或被R
4e
取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基，R
4e
选自卤素、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；
[0015]R
4f
选自卤素、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；
[0016]R0选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～8
烷基；
[0017]R5选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～8
烷基、未取代或氘代的C
1～8
烷氧基、卤素；
[0018]W选自无、C
1～5
亚烷基；
[0019]R1选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、NHCOR
1a
；R
1a
选自C
1～8
烷基、未取代或卤代的以下基团：3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
[0020]Z选自无、C
1～5
亚烷基；
[0021]R2选自取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基；所述取代基选自氘、卤素、卤代或未取代的C
1～8
烷基、卤代或未取代的C
1～8
烷氧基、未取代或被R9取代的以下基团：3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、OR
11
；R
11
为苯基；R9选自氘、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素、氰基；
[0022]m选自0～5的整数；
[0023]R3选自氢、卤素、卤代或未取代的C
1～8
烷基、卤代或未取代的C
1～8...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：其中，R4选自氢、CR
4a
R
4b
R
4c
、取代或未取代的C
1～8
烷基、取代或未取代的3～8元饱和环烷基、取代或未取代的3～8元饱和杂环基、LR
4d
、LCOOR
4f
；所述取代基选自C
1～8
烷基、卤素、C
1～8
烷氧基；R
4a
、R
4b
各自独立的选自氢、取代或未取代的以下基团：C
1～8
烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基，所述取代基选自卤素、羟基、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；或者，R
4a
、R
4b
连接成环；R
4c
选自氢、C
1～8
烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；L选自C
1～3
亚烷基；R
4d
选自无取代或被R
4e
取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基，R
4e
选自卤素、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；R
4f
选自卤素、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；R0选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～8
烷基；R5选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～8
烷基、未取代或氘代的C
1～8
烷氧基、卤素；W选自无、C
1～5
亚烷基；R1选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、NHCOR
1a
；R
1a
选自C
1～8
烷基、未取代或卤代的以下基团：3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；Z选自无、C
1～5
亚烷基；R2选自取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基；所述取代基选自氘、卤素、卤代或未取代的C
1～8
烷基、卤代或未取代的C
1～8
烷氧基、未取代或被R9取代的以下基团：3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、OR
11
；R
11
为苯基；R9选自氘、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素、氰基；m选自0～5的整数；R3选自氢、卤素、卤代或未取代的C
1～8
烷基、卤代或未取代的C
1～8
烷氧基；A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和杂环基、3～8元饱和环烷基、稠环烷基、杂稠环基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，R
4a
选自氢、取代或未取代的C
1～5
烷基，所述取代基选自卤素、羟基；R
4b
选自氢、取代或未取代的以下基团：C
1～8
烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基，所述取代基选自卤素、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基；或者，R
4a
、R
4b
连接成环；R0选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～5
烷基；R5选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～5
烷基、未取代或氘代的C
1～5
烷氧基、卤素；R1选自氢、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素；R
2a
、R
2b
各自独立的选自氢、未取代或被R9取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基，R9选自氘、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素、氰基；或者，R
2a
、R
2b
连接成环，所述环优选为稠环、杂稠环；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自N、CR
10
；R
10
选自氢、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素。3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III
‑
1或式III
‑
2所示：
其中，R
4a
选自氢、取代或未取代的C
1～5
烷基，所述取代基选自卤素、羟基；R
4b
选自氢、取代或未取代的以下基团：C
1～8
烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、稠环烷基、杂稠环基，所述取代基选自卤素、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、氰基；或者，R
4a
、R
4b
连接成环；R5选自氢、氘、未取代或氘代的C
1～5
烷基、未取代或氘代的C
1～5
烷氧基、卤素；R1选自氢、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素；X选自O、S、CO、CR6R7、NR8，R6、R7、R8各自独立的选自氢、C
1～5
烷基、C
1～5
烷氧基、卤素。4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R
4a
选自氢、取代或未取代的C

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：