一种替尼布林的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林。本发明专利技术得到高纯度符合药用原料标准的替尼布林，其纯度达到99.5％以上。该方法得到的产物更纯，收率高，适宜于工业化生产。适宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替尼布林的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种替尼布林的合成方法。

技术介绍

[0002]Tirbanibulin(替尼布林)是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，它可以促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病(actinic keratosis，AK)的局部治疗。目前，AK市场的参与者有众多，其中不乏大型国际药企。2018年，全球光化性角化病治疗市场价值11.17亿美元，预计到2026年将达到15.58亿美元。由于有臭氧消耗和过度阳光照射等环境因素，AK将是一个逐渐增长的巨大市场。Klisyri这一创新疗法的可贵之处在于，5天的治疗即可产生疗效，且有着良好的临床安全性。有人推测，由于这一技术将会被化妆品工业所使用，因此有着巨大的商业价值。
[0003]Tirbanibulin是一种首创双Src激酶和微管蛋白聚合抑制剂，除可用于治疗光化性角化病外，也有可能用于抗肿瘤领域。在癌症的临床前动物模型中，口服Tirbanibulin能够抑制原发性肿瘤的生长，并抑制转移。在二期临床试验中，主要用于实体肿瘤的抑制及治疗。Tirbanibulin被发现能抑制某些具有抗药性的白血病细胞药物，如来源于慢性白血病细胞的药物t3151突变。目前Tirbanibulin用于乳腺癌，胃癌，实体瘤，急性髓性白血病等治疗的临床试验均在进行当中。
[0004]WO2005033097A1公开了合成替尼布林的方法，结经过分多步反应，处理得到替尼布林，现有技术中，替尼布林的合成步骤较长，中间体需要层析纯化，中间体采用超低温反应，工业化生产成本极高，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种替尼布林的合成方法，本专利技术中的合成方法得到的产物更纯，收率高，且适宜于工业化生产。
[0006]本专利技术提供一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：
[0007]A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；
[0008]B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；
[0009]C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林；
[0010][0011]式3和式7中，R1和R2独立的选自Cl，Br或I。
[0012]优选的，所述缩合剂为O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
氧基三(二甲氨基)磷、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷和1
‑
羟基苯并三氮唑中的一种或几种；
[0013]所述碱性试剂A为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉和N
‑
甲基吗啉中的一种或几种。
[0014]优选的，所述式1结构化合物与缩合剂的摩尔比为1：(1～2.5)；
[0015]所述式1结构化合物与碱性试剂A的摩尔比为1：(1～3)；所述式1结构化合物与苯乙胺的摩尔比为1：(1～5)；
[0016]步骤A)中反应的温度为0～60℃。
[0017]优选的，所述催化剂A为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；
[0018]所述碱性试剂B为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t
‑
BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
[0019]优选的，所述式3结构化合物与催化剂A的摩尔比为1：(0.005～0.05)；所述式3结构化合物与碱性试剂B的摩尔比为1：(1～5)；式3结构化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：(1～3)；
[0020]所述步骤B)中反应的温度为30～120℃；所述步骤B)中反应的时间为8～24小时。
[0021]优选的，所述催化剂B为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)中的一种或几种；
[0022]所述碱性试剂C为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t
‑
BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
[0023]优选的，所述式4结构化合物与催化剂B的摩尔比为1：(0.005～0.05)；所述式4结构化合物与碱性试剂C的摩尔比为1：(1～5)；式4结构化合物与式7结构化合物的摩尔比为1：(1～3)；
[0024]所述步骤C)中反应的温度为30～120℃。
[0025]优选的，所述式7结构化合物按照以下步骤制备得到：
[0026]将式5结构化合物、式6结构化合物和碱性试剂D在溶剂D中混合，进行反应，得到式7结构化合物；
[0027][0028]式5和式6中，R2和R3独立的选自Cl，Br或I.
[0029]优选的，所述碱性试剂D为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、CsF、KOAc、Cs2CO3、t
‑
BuONa和NaHCO3中的一种或几种。
[0030]优选的，所述式I结构化合物和碱性试剂D的摩尔比为1：(2～5)；所述式5结构化合物与式6结构化合物的摩尔比为1：(0.8～1.2)；
[0031]合成式7结构化合物的反应的温度为20～80℃。
[0032]本专利技术提供了一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林。本专利技术得到高纯度符合药用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替尼布林的合成方法，包括以下步骤：A)将式1结构化合物、式2结构的苯乙胺和缩合剂在溶剂A中混合，冷却至0～2℃，滴加碱性试剂A，然后升温至室温进行反应，得到式3结构化合物；B)在催化剂A条件下，将式3结构化合物、联硼酸频那醇酯和碱性试剂B在溶剂B中反应，得到式4结构化合物；C)在催化剂B条件下，将式4结构化合物、式7化合物和碱性试剂C在溶剂C中反应，得到式8所示结构的替尼布林；式3和式7中，R1和R2独立的选自Cl，Br或I。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
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二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、2
‑
(7
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氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
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四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
氧基三(二甲氨基)磷、1
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(3
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二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
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氧基三吡咯烷基磷和1
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羟基苯并三氮唑中的一种或几种；所述碱性试剂A为三乙胺、N,N
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二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、吗啉和N
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甲基吗啉中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式1结构化合物与缩合剂的摩尔比为1：(1～2.5)；所述式1结构化合物与碱性试剂A的摩尔比为1：(1～3)；所述式1结构化合物与苯乙胺的摩尔比为1：(1～5)；步骤A...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱小锋，秦恋，谷怡，孙俊杰，
申请(专利权)人：重庆迈德凯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：