化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药制造技术

本发明专利技术提供具有乙醛脱氢酶2(ALDH2)激活作用的化合物等。下述式(1)[式中，A为杂环，R1及R2各自独立地为氢、烷基、烯基、或炔基，R3为烷基、烯基、或炔基，X1及X2各自独立地为卤素]表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。药。药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药


[0001]本专利技术涉及化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药。

技术介绍

[0002]乙醛脱氢酶2(ALDH2)是分解乙醛等醛类的酶，已报道了其与各种疾病(例如，范科尼贫血、骨质疏松症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝损伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、外周动脉疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、食道癌、头颈癌、及疼痛)的关系。
[0003]范科尼贫血(FA)是遗传性的骨髓衰竭疾病，伴有再生障碍性贫血、白血病、癌、畸形等症状。在骨髓中制作血液的干细胞中，适当地分解醛、修复损伤的基因组是重要的，然而，有报道称在FA患者中无法修复由醛导致的基因组损伤而导致贫血发展(例如，非专利文献1)。
[0004]在与骨质疏松症的关系上，有报道称：在ALDH2基因突变模型小鼠中呈现出骨质疏松症的症状，骨密度降低；前述模型小鼠的成骨细胞的分化形成能力显著降低；以及，在人类中，具有ALDH2基因突变的成骨细胞的形成能力也降低(例如，非专利文献2)。
[0005]NAFLD及NASH是以代谢性疾病为背景、由于在肝脏中蓄积中性脂肪而发病的，有报道称：在ALDH2的低活性基因型的人中，NAFLD的发病率高(例如，非专利文献3)。另外，酒精性肝损伤及胰腺炎是由于过量的饮酒而引起的，认为乙醇在生物体内被分解而产生的乙醛是其主要原因。此外，有报道称：在NAFLD、NASH、酒精性肝损伤、及胰腺炎的病理模型中，通过ALDH2激活化合物或ALDH2基因的导入而改善了病状(例如，非专利文献4、5及6)。
[0006]缺血再灌注损伤是因动脉的阻塞而使器官的缺血状态持续后、由于恢复血液供给而产生的组织损伤。为了针对缺血再灌注损伤进行保护，有报道称ALDH2激活化合物是有效的(例如，专利文献1)。另外，还提示了外周动脉疾病与ALDH2的关联(例如，非专利文献7)。
[0007]阿尔茨海默病、帕金森氏病是原因不明的神经变性疾病，但有报道称饮酒、ALDH2基因突变有助于病状的发病、发展(例如，非专利文献8及9)。
[0008]食道癌的危险因素被认为是吸烟、饮酒、及热饮、食物的过量摄取，国际癌症研究机构(IARC)在2010年将酒精饮料认定为食道鳞状细胞癌的致癌物质。已报道了食道癌与饮酒及ALDH2的关联性，即，有报道称：根据食道癌及头颈癌患者的分析，提示了通过戒酒来抑制食道癌进展的可能性；在敲入了低活性突变型的人ALD H2基因的小鼠中，通过饮酒而更强烈地受到食道中的DNA损伤；等等(例如，非专利文献10及11)。同样地，已报道了头颈癌与ALDH2的关联性(例如，非专利文献12)。
[0009]作为疼痛，大体上已知有炎症性(损伤感受性)、神经性、及原因不明的疼痛，有报道称：在使用了小鼠的炎症性疼痛模型中，ALDH2突变型导入小鼠更容易感到疼痛刺激，可利用ALDH2激活化合物解除(例如，非专利文献13)。
[0010]如上所述，已报道了ALDH2与各种疾病的关系，因此期待将ALDH2激活对于各种疾
病的治疗及/或预防而言有效。作为具有ALD H2的激活作用的化合物，例如，已知有专利文献1～4中记载的化合物。
[0011]现有技术文献
[0012]专利文献
[0013]专利文献1：国际公开第2008/112164号公报
[0014]专利文献2：国际公开第2014/160185号公报
[0015]专利文献3：国际公开第2015/127137号公报
[0016]专利文献4：国际公开第2019/151241号公报
[0017]非专利文献
[0018]非专利文献1：Blood(2013)122(18):3206
‑
3209
[0019]非专利文献2：Journal of Bone and Mineral Research(2012)27(9):2015
‑
2023
[0020]非专利文献3：Nutrition&Diabetes(2016)6,e210
[0021]非专利文献4：Redox Biology(2019)24:101205
[0022]非专利文献5：Journal of Hepatology(2015)62:647
‑
656
[0023]非专利文献6：Biochemical and Biophysical Research Commun ications(2020)522:518
‑
524
[0024]非专利文献7：Pharmacological Research(2017)115:96
‑
106
[0025]非专利文献8：Biochemical and Biophysical Research Commun ications(2000)273:192
‑
196
[0026]非专利文献9：Neurology(2014)82:419
‑
426
[0027]非专利文献10：Gastroenterology(2016)151:860
‑
869
[0028]非专利文献11：Carcinogenesis(2020)41:194
‑
202
[0029]非专利文献12：International Journal of Oncology(2008)32:945
‑
973
[0030]非专利文献13：Science Translational Medicine(2014)6:251ra118

技术实现思路

[0031]专利技术所要解决的课题
[0032]本专利技术的目的是提供具有ALDH2激活作用的化合物、或包含前述化合物的ALDH2激活剂、医药组合物、或者治疗或预防药。
[0033]用于解决课题的手段
[0034]本申请的专利技术人进行了深入研究，结果发现，具有规定结构的化合物具有ALDH2激活作用，从而完成了本专利技术。
[0035]本专利技术包括以下的实施方式。
[0036][1][0037]下述式(1)表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药。
[0038][化学式1][0039][0040][式中，
[0041]A为杂环，
[0042]R1及R2各自独立地为氢、烷基、烯基、或炔基，
[0043]R3为烷基、烯基、或炔基，
[0044]X1及X2各自独立地为卤素][0045][2][0046]如[1]所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A包含至少1个氮原子作为环成员原子。
[0047][3][0048]如[1]或[2]所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述式(1)表示的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，[化学式1]式(1)中，A为杂环，R1及R2各自独立地为氢、烷基、烯基、或炔基，R3为烷基、烯基、或炔基，X1及X2各自独立地为卤素。2.如权利要求1所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A包含至少1个氮原子作为环成员原子。3.如权利要求1或2所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A为5或6元环。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，A为芳香族杂环。5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，式(1)表示的化合物为下述式(2)或(3)表示的化合物，[化学式2][化学式3]式中，R1、R2、R3、X1及X2如上所述。6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，R1为氢或烷基。7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，R2为氢或烷基。8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，R3为被卤素取代的烷基或未取代的烷基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，X1为氟或氯。10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物、其医药上可容许的盐或它们的前药，其中，X2为氟。11.如权利要求1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中圭悟，二宫智尚，
申请(专利权)人：亚克医药株式会社，
类型：发明
国别省市：