靶向于HDAC和NAD合成的多靶点抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种靶向于HDAC和NAD合成的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，及其制备和应用。具体来讲，提供了结构通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药。所述的结构通式(I)的化合物为多靶点抑制剂，靶向于HDAC和NAD靶点，表现出显著的HDAC抑制活性，同时代表性化合物表现出一定的抑制NAD的活性。时代表性化合物表现出一定的抑制NAD的活性。

【技术实现步骤摘要】
靶向于HDAC和NAD合成的多靶点抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于生物医学
，本专利技术属于生物医学
，尤其涉及一种靶向于HDAC和NAD合成的多靶点抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药及其应用。
[0002]专利技术背景
[0003]传统药物研究的重点是寻找对单个靶标具有高亲和力和高选择性的分子。但是，肿瘤的发生和发展依赖于多种受体或信号通路，这使得作用于单靶点的抗肿瘤药物由于代偿性抵抗而不能完全杀灭肿瘤细胞或产生耐药。为了克服这些限制，多靶点抗肿瘤药物设计已被认为是一种有效的策略，并在药物开发中引起了广泛的关注。理想地，多靶标药物可以同时调节疾病相关靶标的网络并产生协同效应(Proc Natl Acad Sci U S A.2019,116,7129
‑
7136)。与联合用药相比，多靶点药物可避免药物
‑
药物相互作用，减少毒副作用、提高患者依从性等。
[0004]组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)是涉及许多细胞过程调节的酶家族，包括细胞增殖，凋亡和细胞骨架装配。HDAC通过对组蛋白和非组蛋白乙酰化水平进行调控来影响细胞功能。这一过程涉及组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和HDAC之间的相互平衡，两者均参与组蛋白的翻译后修饰(Cancer Chemoth Pharm.2001,48,20
‑
26)。HAT和HDAC在乙酰化和脱乙酰化组蛋白N末端尾部上高度保守的赖氨酸残基方面具有相反的作用，从而改变了染色质的组装和转录活性。HDAC还参与调节许多非组蛋白的乙酰化作用，例如α
‑
微管蛋白和肿瘤抑制因子p53(Pharmacol Res.2021,163,105274；J Invest Dermatol.2020,140,2009
‑
2022)。这些结果以及许多肿瘤类型中HDAC活性异常的报道表明，HDAC抑制代表了可行的抗癌策略。
[0005]鉴于HDAC在肿瘤发生中的重要作用，HDAC与多种肿瘤靶标(例如微管蛋白和热休克蛋白90(Hsp90)具有协同抗肿瘤作用，这使得以抑制HDAC为基础设计的多靶点分子被广泛研究(Eur J Med Chem,2020,208,112831)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
+
)作为生物体内最重要的辅酶和核心代谢物，不仅广泛参与了能量代谢氧化还原反应。由于肿瘤细胞增殖迅速，具有更高的产能需求，肿瘤组织中的NAD
+
的生物合成也经常会上调(Nat Rev Cancer.2012,12,741
‑
752)。烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)是最具代表性的代谢目标之一。NAMPT催化烟酰胺(NAM)生成烟碱胺单核苷酸(NMN)，并调节NAD的水平，NAD是哺乳动物细胞中一种必需的能量物质(Nat Rev Endocrinol.2015,11,535
‑
546)。NAMPT是NAD产生途径的限速酶，在细胞生理活动中起着至关重要的作用。研究表明，靶向于NAD合成具有重要的抗肿瘤作用1)肿瘤细胞的NAD消耗和新陈代谢率比正常细胞高，而且它更容易受到NAMPT抑制剂的影响；2)NAD是参与肿瘤细胞中多种必需物质合成的必需辅酶，NAD可以显着降低环境中的活性氧(ROS)含量，以保护肿瘤细胞；3)NAMPT在血管生成中起着至关重要的作用，并诱导血管内皮生长因子的产生。目前，有两个靶向于NAD合成的NAMPT抑制剂FK866和CHS
‑
828已进入临床研究(Cancer Res.2003,63,7436
‑
7442；Cancer Res.1999,59,5751
‑
5757)。
[0006]靶向于HDAC和NAD合成具有协同抗肿瘤作用。某些特定基因型比如p53缺陷或者突变的肿瘤细胞对HDAC抑制剂产生原发性耐药，而和NAD合成阻断药物联用有可能会对这些
细胞产生协同致死作用(Synthetic Lethality)，从而达到更好的抗肿瘤作用。因此，设计靶向于HDAC和NAD合成的多靶点抑制剂对肿瘤治疗具有重要意义。另外，对NAMPT和HDAC抑制剂的药效团进行分析，表明二者具有相似的结构特征，为设计双重抑制剂提供了基础。

技术实现思路

[0007]本申请特别提供一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其特征在于，所述的多靶点HDAC化合物具有如通式I，
[0008]环E
‑
B
‑
L
‑
C(O)
‑
(NH)r
‑
R(通式I)
[0009]其中环E选自r＝1、2，R选自H、C1‑4烷基、C3‑5环烷基或C1‑2烷基取代的C3‑5环烷基、
[0010]更进一步的通式I化合物进一步选自通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ、通式
Ⅴ
化合物：
[0011][0012]通式Ⅱ[0013][0014]通式Ⅲ[0015][0016]通式Ⅳ[0017][0018]通式
Ⅴ
[0019]或其药学上可接受的盐、水合物、氘代物或前药，其中：
[0020]A环选自
[0021]G选自CH2、NH、N(CH2)
n
CH3、O或S，其中n为0
‑
9；
[0022]表示与相邻并环相连的键；
[0023]‑‑‑
表示与B相连的键；
[0024]X1选自CR4或N；
[0025]X2选自CR5或N；
[0026]X3选自CR6或N；
[0027]X4选自CR7或N；
[0028]X5、X6或X7独立地选自CH或N；
[0029]R1选自H、C1‑
C4烷基、C3‑
C5环烷基或C1‑
C2烷基取代的C3‑
C5环烷基；
[0030]R2和R3各自独立地选自H、卤素、CH3、OCH3；
[0031]B选自
[0032]表示与A环相连的键；
[0033]‑‑‑
表示与L相连的键；
[0034]L选自由C1‑
14
烷基、C1‑
14
烷氧基、C2‑
14
烯基、C2‑
14
炔基、C3‑
10
环烷基、C1‑9烷基取代的C3‑
10
环烷基、C1‑9烷氧基取代的C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9烷基取代的C6‑
10
芳基、C1‑9烷氧基取代的C6‑
10
芳基、(C1‑9烷基))
‑
(C＝O)NH取代的芳基、苄基或(C1‑8烷基)
‑
(C＝O)NH取代的苄基组成的组；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其特征在于，所述的多靶点HDAC化合物具有如通式I，环E
‑
B
‑
L
‑
C(O)
‑
(NH)r
‑
R(通式I)其中环E选自r＝1、2，R选自R1、所述R1选自H、C1‑4烷基、C3‑5环烷基或C1‑2烷基取代的C3‑5环烷基；A环选自一个或多个取代或未取代的5元芳环或芳杂环，所述芳杂环含有1
‑
2个N、O或S的杂原子；所述的取代基为H、卤素、C1‑2烷基、卤代甲基、OH、OCH3、O(CH2)
n
CH3、环丙基氧基、OC(CH3)3、OCH(CH3)2、NH2、N(CH3)2、NH(CH2)
n
CH3、CN、N3等，其中n为0
‑
9；X1选自CR4或N；X2选自CR5或N；X3选自CR6或N；X4选自CR7或N；X5、X6或X7独立地选自CH或N；R2和R3各自独立地选自H、卤素、CH3、OCH3；R4、R5、R6和R7选自H、卤素、C1‑2烷基、卤代甲基、OH、OCH3、O(CH2)
n
CH3、OC(CH3)3、OCH(CH3)2、环丙基氧基、5
‑
6元烷氧基、NH2、N(CH3)2、NH(CH2)
n
CH3、CN、N3，其中n为0
‑
9；B选自表示与A环相连的键；表示与L相连的键；L选自由C1‑
14
烷基、C1‑
14
烷氧基、C2‑
14
烯基、C2‑
14
炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基或苄基组成的组。2.根据权利要求1所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药：其特征在于，所述通式I化合物进一步具有如通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ、通式
Ⅴ
所示的结构，
3.根据权利要求1
‑
2任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其中，A环选自如下环系：其中，G选自CH2、NH、N(CH2)
n
CH3、O或S，其中n为0
‑
9；表示与相邻并环相连的键；表示与B相连的键。4.根据权利要求1
‑
2任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其中X1、X2、X3或X4为N，并且其中1
‑
2个同时为N；。5.根据权利要求1
‑
2任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其中X5为N。6.根据权利要求1
‑
2任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，X6或X7为N。7.根据权利要求1
‑
2任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可
接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，R4、R5、R6或R7各自独立选自H、卤素、(C1‑2)烷基、卤代甲基、OH、OCH3、O(CH2)
n
CH3、环丙基氧基、OC(CH3)3、OCH(CH3)2、5
‑
6元烷氧基、NH2、N(CH3)2、NH(CH2)
n
CH3、CN、N3，其中n为0
‑
9。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其中L选自直链C1‑
14
烷基或L选自直链C1‑
14
烷氧基例如
‑
(CH2CH2O)
m
‑
,
‑
(CH2CH2O)
m
‑
C2H4‑
,
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
,
‑
(CH2CH2O)
n
‑
,
‑
C2H4‑
(CH2CH2O)
n
‑
,
‑
CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
,
‑
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
；其中m、n、p或q独立选自1、2、3或4；或L为C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基或苄基时，所述环烷基、芳基或苄基可被C1‑9烷基、C1‑9烷氧基、(C1‑9烷基)
‑
(C＝O)NH取代；或L为C3‑
10
环烷基时，所述环烷基可含有杂原子，如N、O或S；或L为芳基或苄基时，所述芳基或苄基可为芳杂环，如N、O或S。9.根据权利要求1
‑
2任一项所述一种具有多靶点抑制活性的HDAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物、氘代物、异构体、或前药，其中化合物选自：(E)
‑
N
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
(2
‑
丙基肼基)丙基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺(E)
‑
N
‑
(5
‑
氧代
‑5‑
(2
‑
丙基肼基)戊基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺(E)
‑
N
‑
(7
‑
氧代
‑7‑
(2
‑
丙基肼基)庚基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺(E)
‑
N
‑
(8
‑
氧代
‑8‑
(2
‑
丙基肼基)辛基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺1
‑
(7
‑
氧代
‑7‑
(2
‑
丙基肼基)庚基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)脲N
‑
(7
‑
氧代
‑7‑
(2
‑
丙基肼基)庚基)
‑
3H
‑
吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺8
‑
叠氮
‑
N'
‑
丙辛烷酰肼(E)N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑8‑
(3
‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺)辛酰胺N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑8‑
叠氮辛酰胺正丙基
‑8‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)辛烷酰肼N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑8‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)辛酰胺(E)
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)
‑
1H
‑
吡咯并[3，2
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)苯并呋喃
‑2‑
甲酰胺N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)苯并[b]噻吩
‑2‑
甲酰胺N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酰胺(E)
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)
‑3‑
(吡啶
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓杨，周仲仁，江余祺，岳凯瑞，徐文方，
申请(专利权)人：青岛海济生物医药有限公司青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：