PDE4B抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种式II所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的PDE4B抑制作用，PDE4B抑制作用，PDE4B抑制作用，

【技术实现步骤摘要】
PDE4B抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种PDE4B抑制剂。

技术介绍

[0002]PDE4是一种环核苷酸磷酸二酯酶，在大多数细胞中都有丰富的表达，并且以微摩尔的Km值水解cAMP。PDE4分子参与多种生理过程，包括脑功能、单核巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌增殖和心肌收缩。据报道，PDE4是各种炎症性疾病的靶点，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和类风湿性关节炎。PDE4由PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D四种亚型组成，分别位于19p13.2、1p31、19p13.11和5q12染色体上。PDE4分子根据其分子大小以长、短和超短形式存在。PDE4分子的X射线结构表明，活性中心可以分为三个子口袋：一个与cAMP的磷酸部分相互作用的二价金属口袋；两个与抑制剂形成氢键和疏水相互作用的Q口袋；以及一个溶剂化口袋(S口袋)。PDE4抑制剂通过多种相互作用占据活性位点，包括与保守的苯丙氨酸和异亮氨酸的疏水相互作用，以及与不变的谷氨酰胺的氢键作用。PDE4催化结构域的高度保守性和结构同源性使得PDE4亚型选择性抑制剂的发现具有挑战性。
[0003]PDE4抑制剂的临床研究受到副作用的限制，包括恶心和呕吐，这些副作用被认为是由抑制PDE4D亚型引起的。同样，副作用也限制了第二代PDE4抑制剂cilomilast和roflumilast的治疗指数。PDE4B亚型的选择性抑制可能提供一种实现疗效的方法，同时可能减轻这些不良事件。
[0004]目前尚无PDE4B抑制剂抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制PDE4B活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种新的化合物，用作PDE4B的抑制剂。
[0006]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式II所示化合物或式II所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
[0007][0008]其中，
[0009]环A为5
‑
10元芳环或杂芳环；
[0010]B选自3
‑
10元杂环烷基、3
‑
10元杂环烯基或3
‑
10元环烷基；
[0011]R
a
和R
b
各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基和C1‑6卤代烷氧基任选地被一个或多个R
c
取代；所述R
c
选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基；当取代基R
c
为多个时，所述R
c
相同或不同；
[0012]m、n分别为0、1、2或3；
[0013]Y选自NR1、O、S或CHR1；
[0014]R1选自Η、C1‑
10
烷基、C2‑6烯基，所述C1‑
10
烷基、C2‑6烯基任选地被一个或多个R
d
取代；所述R
d
选自下列的取代基：卤素、C1‑3氟代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NR
f
R
f
、5
‑
8元芳环、
‑
het1、单
‑
或双环
‑
C5‑8‑
环烷基；其中，所述R
f
为氢、C1‑6烷基；所述het1表示5
‑
8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
[0015]Q选自如下基团：或Q1；
[0016]M为氰基；
[0017]R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个R
23
取代，所述R
23
选自下列的至少之一：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NR
f
R
f
；其中，所述R
f
为氢、C1‑6烷基；
[0018]或者，R5和R6各自独立地选自H、C1‑
10
烷基、C2‑6烯基，所述C1‑
10
烷基、C2‑6烯基任选地被一个或多个R
d
取代；所述R
d
选自下列的取代基：卤素、C1‑3氟代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NR
f
R
f
、5
‑
8元芳环、
‑
het2、单
‑
或双环
‑
C5‑8‑
环烷基；其中，所述R
f
为氢、C1‑6烷基；所述het2表示5
‑
8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
[0019]R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基任选地被一个或多个R
g
取代；所述R
g
选自下列至少之一的取代基：卤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式II所示化合物或式II所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，环A为5
‑
10元芳环或杂芳环；B选自3
‑
10元杂环烷基、3
‑
10元杂环烯基或3
‑
10元环烷基；R
a
和R
b
各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基和C1‑6卤代烷氧基任选地被一个或多个R
c
取代；所述R
c
选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基；当取代基R
c
为多个时，所述R
c
相同或不同；m、n分别为0、1、2或3；Y选自NR1、O、S或CHR1；R1选自Η、C1‑
10
烷基、C2‑6烯基，所述C1‑
10
烷基、C2‑6烯基任选地被一个或多个R
d
取代；所述R
d
选自下列的取代基：卤素、C1‑3氟代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NR
f
R
f
、5
‑
8元芳环、
‑
het1、单
‑
或双环
‑
C5‑8‑
环烷基；其中，所述R
f
为氢、C1‑6烷基；所述het1表示5
‑
8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；Q选自如下基团：或Q1；M为氰基；R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个R
23
取代，所述R
23
选自下列的至少之一：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NR
f
R
f
；其中，所述R
f
为氢、C1‑6烷基；或者，R5和R6各自独立地选自H、C1‑
10
烷基、C2‑6烯基，所述C1‑
10
烷基、C2‑6烯基任选地被一
个或多个R
d
取代；所述R
d
选自下列的取代基：卤素、C1‑3氟代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NR
f
R
f
、5
‑
8元芳环、
‑
het2、单
‑
或双环
‑
C5‑8‑
环烷基；其中，所述R
f
为氢、C1‑6烷基；所述het2表示5
‑
8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基任选地被一个或多个R
g
取代；所述R
g
选自下列至少之一的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基；当取代基R
g
为多个时，所述R
g
相同或不同；Q1为任选地被一个或多个R7取代的4
‑
6元杂环烷基，所述R7选自下列至少之一的取代基：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基；当取代基R7为多个时，所述R7相同或不同。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II
‑
A或式II
‑
B所示结构，3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自5
‑
9元杂芳环；任选地，所述杂芳环具有1或2个杂原子；任选地，所述杂原子选自N或O；任选地，所述环A选自吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环或苯并噁唑基；任选地，所述环A选自任选地，所述结构单元选自任选地，所述R
a
选自F、Cl、CH3或被卤素取代的CH3；任选地，所述R
a
选自F、Cl或CHF2；任选地，所述Y选自NR1或CHR1时，R1选自H或C1‑6烷基；任选地，所述Y选自
‑
NH
‑
。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式III或式IV所示结构，4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式III或式IV所示结构，5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其特征在于，Q选自如下基团：4任一项所述的化合物，其特征在于，Q选自如下基团：任选地，B选自3
‑
10元杂环烷基、3
‑
10元杂环烯基；任选地，B选自3
‑
10元杂环烷基；任选地，所述3
‑
10元杂环烷基选自单环的、稠和二环的、桥环或螺环的二环的；任选地，所述3
‑
10元杂环烷基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子；任选地，B选自3
‑
10元杂环烯基；任选地，所述3
‑
10元杂环烯基选自单环的或稠和二环的；任选地，所述3
‑
10元杂环烯基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物，其特征在于，所述B选自如下基团：
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9各自独立地为N、NH、CH2、CH、C、
‑
NH
‑
CH2‑
或
‑
CH2‑
CH2‑
；p为0、1或2，其中，当p为0时，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为
优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为7.根据权利要求1
‑
6所述的化合物，其特征在于，所述R
b
选自C1‑6烷基、卤素、C3‑8环烷基或氧代；任选地，所述R
b
选自甲基、F、环乙基或氧代；任选地，所述R
c
选自0、1、2或3个；
任选地，所述R
c
选自卤素、氧代、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；任选地，所述R
g
选自0、1、2或3个；任选地，所述R
g
选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基。8.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其特征在于，所述片段选自选自9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：其中，
R
b
选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6氘代烷基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，贾一民，李金平，刘勇，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：