基于噻吩的化合物及其作为制造技术

本发明专利技术涉及化合物或包含其的组合物及其诸如用于预防或治疗与对象内支链氨基酸

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于噻吩的化合物及其作为BCKDK抑制剂的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据
35USC
§
119(e)
的规定要求
2021
年2月
21
日提交的美国临时专利申请号
63/151,738
和
2021
年
11
月
18
日提交的美国临时专利申请号
63/280,846
的优先权权益，其内容整体通过引用并入本文
。


[0003]本专利技术总体上涉及包含一种或多种噻吩或硒吩衍生物的组合物领域，并且涉及使用其诸如用于治疗与对象中支链氨基酸浓度升高相关的疾病的方法
。

技术介绍

[0004]循环支链氨基酸
(BCAA
，例如缬氨酸
、
亮氨酸和异亮氨酸
)
水平慢性升高是罕见枫糖尿病
(Maple Syrup Urine Disease
，
MSUD)
的标志
。
最近已知其是心脏肥大
、
肝脂质储存和肌肉脂质积累以及糖血的扩增因素，导致各种代谢障碍
。
[0005]BCAA(
九种必需氨基酸中的三种氨基酸，其供应依赖于食物摄入
)
是能量单位，也是蛋白质合成
、
葡萄糖稳态和代谢信号传导的信号传导线索
。BCAA
分解代谢缺陷是人类和动物模型中数种心脏代谢疾病的标志，导致
BCAA
积累
。
[0006]BCAA
分解代谢酶的转录抑制导致在内脏组织中的氧化速率降低，造成血液和组织中的
BCAA
水平升高
。BCAA
积累通过活化氧化损伤和重大代谢变化而促进心脏代谢疾病的发病
。
此外，亮氨酸水平升高引起的慢性
mTORC1
活化抑制葡萄糖氧化，同时增强的脂肪酸氧化加剧脂质过氧化毒性
。
[0007]升高的
BCAA
水平及其代谢物直接导致胰岛素抵抗和2型糖尿病
(T2DM)
的发病，如体内啮齿动物模型
、
综合人类遗传分析和人类群组所支持
。
通过增强代谢综合征
/T2DM
患者的全身
BCAA
分解代谢来降低胰岛素抵抗有可能改善脂肪和其他组织氧化还原稳态
、
线粒体功能和糖血
。
[0008]肥胖症中循环
BCAA
的增加一部分是由以下导致的：脂肪组织中其氧化速率降低
(
因为所有
BCAA
分解代谢酶的协调转录抑制
)
以及肝脏中支链酮酸脱氢酶
(BCKDH)
复合物的失活增加，使得较少的
BCAA
从血液中被摄取
。
已显示，
BCAA
诱导
mTOR、JNK
和
IRS
‑1的慢性磷酸化，导致胰岛素抵抗
。
假设葡萄糖
、
亮氨酸和其他活化剂的组合导致
mTOR
开始关于
β
细胞增殖和胰岛素分泌的信号传导
。
较高浓度的亮氨酸导致
mTOR
通路过度活跃，导致胰岛素受体底物被抑制
。
表明
mTOR
复合物活性增加导致
β
细胞最终不能释放胰岛素，并且
S6
激酶的抑制作用导致细胞中的胰岛素抵抗，促进2型糖尿病的发生
。
[0009]在不同
BCAA
分解代谢酶中具有多种常染色体隐性突变的
MSUD
患者没有治疗
。
患病率在总人口中为
1:185,000
活产，在阿什肯纳兹犹太人口中为
1:26,000
，在门诺派
(Mennonite)
社区中为
1:358。
饮食控制结合无
BCAA
合成配方以及通过血液和尿液检测进行持续监测会损害患者的生活质量
。
大多数患者中存在精神和社交缺陷，并且迄今为止尚无减少
BCAA
的药物
。MSUD
的特点是进食不良
、
呕吐
、
精力不足
(
嗜睡
)、
运动异常和发育迟缓
。
如
不进行治疗，枫糖尿病可导致癫痫
、
昏迷和死亡
。
[0010]心力衰竭
(HF)
被视为一种流行病，并且占工业化医疗机构中医疗支出的～1‑2％
。HF
可分为3个主要类别：射血分数降低的慢性
HF(HFrEF)
；射血分数保持的慢性
HF(HFpEF)
和急性
HF(aHF)。
在高血压
、
肥胖
、
心房颤动和糖尿病的患病率不断增加以及总人口中老年段的不断增加的情况下，
HFpEF
的患病率预计会增加
。
[0011]虽然存在包括神经激素拮抗剂
(
最近的沙库巴曲
(sacubitril)/
缬沙坦
(valsartan))、
装置
(
心脏再同步化
)
和植入式除颤器
)
和心脏移植在内的多种治疗策略，目前尚无批准用于
HFpEF
的药物
。
症状代谢调节长期以来一直被提出作为一种治疗策略，但尽管有证据表明其病理生理学作用，尚未达到一线临床治疗
。
与目前使用的药物相比，降低
BCAA
的目标是改善与疾病临床相关的疾病变动机制
。
[0012]使升高水平的循环
BCAA
降低的一种可能策略涉及通过增强支链酮酸脱氢酶
(BCKDH)
复合物活性来增加
BCAA
的分解代谢
。
此复合物通过支链
α
‑
酮酸
(BCKA)
的氧化来控制
BCAA
代谢物分解代谢的不可逆步骤
。
[0013]BCKDH
复合物活性通过其亚单位
E1
α
磷酸化而被调节
。BCKDH
通过
BCKDK
激酶
(
又称
BDK)(
用于通过磷酸化将其抑制
)
和
PP2Cm
磷酸酶
(
用于活化
)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
化合物或其盐，其中所述化合物由式
I
表示或包含式
I
：其中：
X1表示
S、NR
或
O
；表示单键或双键；各
X
独立地选自
S、Se
和
CH
，并且至少一个
X
是
S
或
Se
；
R3和
R4各自独立地不存在或选自氢
、
卤素
、
任选地取代的
C1‑
C6烷基和
C1‑
C6卤代烷基或其组合；
R1表示氢
、
或包含卤素
、C1‑
C6卤代烷基或任选地取代的
C1‑
C6烷基的取代基；
R2表示氢，或选自卤素
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
CONH2、
‑
CONR
’2、
‑
CO2R
’
、
‑
SO2R
’
、
任选地取代的
C1‑
C6烷基
、
‑
NH2、
‑
NH(Cl
‑
C6烷基
)、
羟基
(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6卤代烷基
、
任选地取代的
C3‑
C8环烷基
、
任选地取代的
C3‑
C8杂环基
、
任选地取代的杂芳基或其组合；或者其中
R2和
R3相互连接以形成环状环；
R
’
和
R
各自独立地表示氢，或选自任选地取代的
C1‑
C
10
烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
环烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
杂环基
、
任选地取代的杂芳基
、
任选地取代的芳基或其组合；
R1、R2、R3和
R4中的至少一个不是
H
；如果
R
和
R1不是
H
，则
R2、R3和
R4中的至少一个不是
H
；如果
R2、R3和
R4中的至少一个是
Br、Cl
或
I
，则所述化合物包含至少一个不是
Br、Cl
或
I
的取代基
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤素是
F。3.
根据权利要求2所述的化合物，其中如果
R1是
F
，则
R2、R3和
R4不是
Br、Cl
或
I
；并且
R2、R3和
R4中的至少一个不是
H。4.
根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由式
II
表示或包含式
II
：其中：
R1、R2和
R4各自独立地是
H
或选自
‑
NR
’2、
‑
CN、
‑
OR
’
、
‑
CONR
’2、
‑
CO2R
’
、
‑
SO2R
’
、
羟基
(C1‑
C6烷基
)、F、C1‑
C6烷基和
C1‑
C6卤代烷基或其组合的取代基；至少一个
X
是
S
或
Se
；如果两个
X
都是
S
，则
R1、R2和
R4中的至少一个不是
H
；如果两个
X
都是
S
并且
R1是
F
，则
R2和
R4中的至少一个不是
H
；并且如果两个
X
都是
S
，
R
和
R1不是
H
，则
R2和
R4中的至少一个不是
H。5.
根据权利要求2所述的化合物，其中
R1、R2和
R4中的至少一个是氟
。
6.
根据权利要求2或3中任一项所述的化合物，其中
R1、R2和
R4中的至少一个选自任选地取代的
C1‑
C6烷基和
C1‑
C6卤代烷基
。7.
根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中
R1、R2和
R4中的至少两个是氟
。8.
根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中
R
是氢
。9.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式
III
表示或包含式
III
：其中：
R1、R2和
R3各自独立地是
H
或选自
F、
任选地取代的
C1‑
C6烷基
、
‑
NR2、
‑
CN、
‑
OR、
‑
CONR2、
‑
CO2R、
‑
SO2R、
羟基
(C1‑
C6烷基
)
和
C1‑
C6卤代烷基或其组合的取代基；至少一个
X
是
S
或
Se
；
R1、R2和
R4中的至少一个包含
F
；和
R
表示氢，或选自任选地取代的
C1‑
C
10
烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
环烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
杂环基
、
任选地取代的杂芳基
、
任选地取代的芳基或其组合
。10.
根据权利要求7和8中任一项所述的化合物，其中
R1、R2和
R3中的至少两个是氟
。11.
根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中
R
是氢
。12.
根据权利要求7至
10
中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：或其组合
。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物，其中所述
C1‑
C6卤代烷基选自
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CH2‑
CF3、
‑
CH2‑
CHF2、
‑
CH2‑
CH2F
，并且其中所述化合物包括其任何互变异构体
。14.
化合物或其盐，其中所述化合物由式
IV
表示或包含式
IV
：其中
X
选自
S
和
Se
；
X1表示
S
或
O
；
R
表示氢，或选自任选地取代的
C1‑
C
10
烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
环烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
杂环基
、
任选地取代的杂芳基
、
任选地取代的芳基或其组合；
R2和
R3各自独立地不存在或选自卤素
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
CONH2、
‑
CONR2、
‑
CO2R、
‑
SO2R、
任选地取代的
C1‑
C6烷基
、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基
))、
羟基
(C1‑
C6烷基
)、C1‑
C6卤代烷基或其组合；和
R1表示任选地取代的芳基
、
任选地取代的杂芳基，或
R1和
R2相互连接以形成稠环系统
。
15.
根据权利要求
14
所述的化合物，其中所述化合物由下式表示或包含下式：式
IVA
：或式
IVB
：其中
X
选自
S
和
Se
；
R
表示氢，或选自任选地取代的
C1‑
C
10
烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
环烷基
、
任选地取代的
C3‑
C
10
杂环基
、
任选地取代的杂芳基
、
任选地取代的芳基或其组合；
R2、R
’2和
R3各自独立地不存在或选自卤素
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
CONH2、
‑
CONR2、
‑
CO2R、
‑
SO2R、
任选地取代的

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：拉米诺生物公司，
类型：发明
国别省市：