环状化合物和其使用方法技术

本申请涉及如本文所定义的式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环状化合物和其使用方法


[0001]本申请涉及三环和其它多环化合物，其可用于治疗如癌症等增殖性病症
。

技术介绍

[0002]癌症的特征在于异常细胞生长和增殖
。
基因组不稳定性是癌细胞的标志，其中高突变率和基因组重排导致侵袭性和耐治疗性肿瘤
。
参见
Hanahan
和
Weinberg,《
细胞
(Cell)》,144,
第
646
‑
674
页
(2011)
以及
McGranahan
和
Swanton,《
细胞
》168,
第
613
‑
628
页
(2017)。DNA
复制的失调会促进基因组不稳定和肿瘤发生
。
真核细胞通过被称为细胞周期的定向的高度调节的逐步过程分裂
。DNA
复制是高度调节的逐步细胞周期的重要组成部分，并且这种严格的调节确保了
DNA
复制在
S
期期间仅发生一次，并且以高保真度发生
。
[0003]在
G1
至
S
期晚期期间，
CDC7
激酶
(
也被称为
DDK)
通过与其调节蛋白
DBF4(
在真核生物中为
ASK)
结合而被激活，然后其在多个磷酸化位点处使染色质负载的微型染色体维持
(MCM)2、4
和6蛋白磷酸化，以启动
DNA
合成
。
参见
Jiang
等人
,《
欧洲分子生物学学会杂志
(EMBO J.)》,18,
第
5703
‑
5713
页
(1999),Cho
等人
,《
美国国家科学院院刊
(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)》,103,
第
11521
‑
11526
页
(2006)
以及
Masai
等人
,《
生物化学杂志
(J Biol Chem.)》,281,
第
39249
‑
39261
页
(2006)。CDC7
激酶在维持
DNA
复制叉和
DNA
损伤应答通路中起着重要作用
。
参见
Yamada
等人
,《
细胞周期
(Cell Cycle)》13,
第
1859
‑
1866
页
(2014)。
[0004]CDC7
是从酵母到人类的高度保守的丝氨酸
/
苏氨酸激酶
。CDC7
的敲除显示出在癌细胞中引起细胞死亡，但在正常细胞中没有引起细胞死亡，其中
p53
依赖性通路使细胞周期停滞在
G1
期
。CDC7
耗尽在癌细胞中诱导的凋亡应答不是由
p53
介导的，而是由
p38 MAPK
介导的
。
参见
Montagnoli
等人
,《
癌症研究
(Cancer Res.)》,64,
第
7110
‑
7116
页
(2004)
以及
Im
和
Lee,《
生物化学杂志
》,283,
第
25171
‑
25177
页
(2008)。
此外，在各种癌症类型中，
CDC7
上调与不良预后相关
。
参见例如，
Kulkarni
等人
,《
临床癌症研究
(Clin.Cancer Res.)》,15,
第
2417
‑
2425
页
(2009)
；
Choschzick
等人
,《
人类病理学
(Hum.Pathol.)》,41,
第
358
‑
365
页
(2010)
；
Datta
等人
,《
欧洲分子生物学组织报告
(EMBO Rep.)》,18,
第
2030
‑
2050
页
(2017)
；
Cheng
等人
,《
癌症快报
(Cancer Lett.)》,337,218
‑
225(2013)。

技术实现思路

[0005]现已发现某些稠合化合物是
CDC7
激酶的抑制剂，并且可用于治疗疾病，如增生性疾病，如癌症
。
[0006]因此，本文提供了一种式
(I)
化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3、R4、
环
A
和
m
如本文所定义
。
[0009]本文还提供了一种药物组合物，其包括式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂
。
[0010]本文还提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触
。
[0011]本文还提供了一种在体外或体内抑制
CDC7
激酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触
。
[0012]本文还提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物
。
[0013]本文还提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的
CDC7
相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物
。
[0014]本文还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向被鉴定为患有与
CDC7
相关的癌症的受试者施用有效量的如本文所定义本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
化合物：或其药学上可接受的盐；其中：
R1为氢或卤素；
R2为任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5‑6元杂芳基；或者任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5‑6元杂环基；
R3为氢或
C1
‑
C6
烷基；环
A
为
C6
‑
C10
环烷基或6‑
10
元杂环基；每个
R4独立地选自由以下组成的组：卤素
、
羟基
、C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、C1
‑
C6
羟烷基
、C1
‑
C6
卤代烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
(C1
‑
C6
烷基
)
‑
、
‑
C(
＝
O)C1
‑
C6
烷基
、C2
‑
C6
炔基
、C3
‑
C6
环烷基
、
‑
NR
A
R
B
和任选地被1个或2个独立选择的卤素取代的4‑6元杂环基；每个
R
A
和
R
B
独立地为氢或
C1
‑
C6
烷基；并且
m
为
0、1、2、3
或
4。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中
m
为
1。3.
根据权利要求1所述的化合物，其中
m
为
2。4.
根据权利要求1所述的化合物，其中
m
为
3。5.
根据权利要求1所述的化合物，其中
m
为
4。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2为任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5元杂芳基
。7.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2为被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5元杂芳基
。8.
根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R2的所述5元杂芳基为吡唑基或异噻唑基
。9.
根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R2的所述5元杂芳基为4‑
吡唑基
。10.
根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R2的所述5元杂芳基为5‑
吡唑基
。11.
根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R2的所述5元杂芳基为5‑
异噻唑基
。12.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2为任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的6元杂芳基
。13.
根据权利要求1至5和
12
中任一项所述的化合物，其中
R2为被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的6元杂芳基
。14.
根据权利要求1至5和
12
至
13
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为吡啶基
、
嘧啶基或哒嗪基
。
15.
根据权利要求1至5和
12
至
14
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为吡啶基
。16.
根据权利要求1至5和
12
至
15
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为4‑
吡啶基
。17.
根据权利要求1至5和
12
至
14
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为嘧啶基
。18.
根据权利要求1至
5、12
至
14
和
17
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为4‑
嘧啶基
。19.
根据权利要求1至5和
12
至
14
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为哒嗪基
。20.
根据权利要求1至
5、12
至
14
和
19
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述6元杂芳基为4‑
哒嗪基
。21.
根据权利要求1至
20
中任一项所述的化合物，其中
R2的杂芳基被一个选自卤素和
C1
‑
C6
烷基的取代基取代
。22.
根据权利要求1至
21
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述杂芳基被一个选自氟
、
氯和甲基的取代基取代
。23.
根据权利要求1至
20
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述杂芳基被两个独立地选自卤素和
C1
‑
C6
烷基的取代基取代
。24.
根据权利要求1至
20
和
23
中任一项所述的化合物，其中
R2的所述杂芳基被两个独立地选自氟和甲基的取代基取代
。25.
根据权利要求1至
20
和
23
至
24
中任一项所述的化合物，其中
R2上的取代基相同
。26.
根据权利要求1至
20
和
23
至
24
中任一项所述的化合物，其中
R2上的取代基不同
。27.
根据权利要求1至6或
11
至
14
中任一项所述的化合物，其中
R2为未经取代的5‑6元杂芳基
。28.
根据权利要求
27
所述的化合物，其中
R2选自由以下组成的组：吡唑基
、
异噻唑基
、
吡啶基和哒嗪基
。29.
根据权利要求
27
或
28
所述的化合物，其中
R2为4‑
吡唑基
。30.
根据权利要求
27
或
28
所述的化合物，其中
R2为5‑
异噻唑基
。31.
根据权利要求
27
或
28
所述的化合物，其中
R2为4‑
吡啶基
。32.
根据权利要求
27
或
28
所述的化合物，其中
R2为4‑
哒嗪基
。33.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2为任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5‑6元杂环基
。34.
根据权利要求1至5和
33
中任一项所述的化合物，其中
R2为任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5元杂环基
。35.
根据权利要求1至5和
33
至
34
中任一项所述的化合物，其中
R2为被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的5元杂环基
。36.
根据权利要求1至5和
33
中任一项所述的化合物，其中
R2为任选地被1个或2个独立地选自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的6元杂环基
。37.
根据权利要求1至
5、33
和
36
中任一项所述的化合物，其中
R2为被1个或2个独立地选
自由卤素和
C1
‑
C6
烷基组成的组的取代基取代的6元杂环基
。38.
根据权利要求1至5和
33
中任一项所述的化合物，其中
R2为未经取代的5‑6元杂环基
。39.
根据权利要求1至
5、33
和
38
中任一项所述的化合物，其中
R2为吗啉基
。40.
根据权利要求1至
5、33
和
38
至
39
中任一项所述的化合物，其中
R2为4‑
吗啉基
。41.
根据权利要求1至
40
中任一项所述的化合物，其中环
A
为
C6
‑
C10
环烷基
。42.
根据权利要求1至
41
中任一项所述的化合物，其中环
A
为环己基
。43.
根据权利要求1至
41
中任一项所述的化合物，其中环
A
为双环
[2.2.2]
辛基
。44.
根据权利要求1至
40
中任一项所述的化合物，其中环
A
为6‑
10
元杂环基
。45.
根据权利要求1至
40
和
44
中任一项所述的化合物，其中环
A
为四氢吡喃基
。46.
根据权利要求1至
40
和
44
中任一项所述的化合物，其中环
A
为哌啶基
。47.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为卤素
。48.
根据权利要求1至
47
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为氟
。49.
根据权利要求1至
47
中任一项所述的化合物，其中两个
R4为氟
。50.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为羟基
。51.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C1
‑
C6
烷基
。52.
根据权利要求1至
46
和
51
中任一项所述的化合物，其中一个
R4选自由以下组成的组：
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH(CH3)CH2CH3、
‑
C(CH3)2CH2CH3和
‑
C(CH3)3。53.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C1
‑
C6
烷氧基
。54.
根据权利要求1至
46
和
53
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为甲氧基
。55.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C1
‑
C6
羟烷基
。56.
根据权利要求1至
46
和
55
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
CH2OH
或
‑
C(CH3)2OH。57.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C1
‑
C6
卤代烷基
。58.
根据权利要求1至
46
和
57
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
CF3。59.
根据权利要求1至
46
和
57
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
CHF2。60.
根据权利要求1至
46
和
57
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
CF2CH3。61.
根据权利要求1至
46
和
57
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
CH2CF2CH3。62.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C1
‑
C6
烷氧基
(C1
‑
C6
烷基
)
‑
。63.
根据权利要求1至
46
和
62
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
CH2OCH3。64.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中
R4之一为
‑
C(
＝
O)C1
‑
C6
烷基
。65.
根据权利要求1至
46
和
64
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
C(
＝
O)CH3。66.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C2
‑
C6
炔基
。67.
根据权利要求1至
46
和
66
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为1‑
丙炔基
。68.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
C3
‑
C6
环烷基
。69.
根据权利要求1至
46
和
68
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为环戊基
。70.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为
‑
NR
A
R
B
。71.
根据权利要求
70
所述的化合物，其中
R
A
和
R
B
中的一者为氢，并且
R
A
和
R
B
中的另一者为
C1
‑
C6
烷基
。
72.
根据权利要求
70
所述的化合物，其中
R
A
和
R
B
两者均为
C1
‑
C6
烷基
。73.
根据权利要求1至
46
和
70
中任一项所述的化合物，其中
R4为
‑
NH2。74.
根据权利要求1至
46
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为任选地被1个或2个独立选择的卤素取代的4‑6元杂环基
。75.
根据权利要求1至
46
和
74
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为被1个或2个独立选择的卤素取代的4‑6元杂环基
。76.
根据权利要求1至
46
和
74
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为任选地被1个或2个独立选择的卤素取代的吡咯烷基
。77.
根据权利要求1至
46
和
74
至
76
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为被1个或2个独立选择的卤素取代的吡咯烷基
。78.
根据权利要求1至
46
和
74
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为任选地被1个或2个独立选择的卤素取代的氮杂环丁烷基
。79.
根据权利要求1至
46、74
和
78
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为被1个或2个独立选择的卤素取代的氮杂环丁烷基
。80.
根据权利要求1至
46
和
74
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为未经取代的4‑6元杂环基
。81.
根据权利要求1至
46、74
和
80
中任一项所述的化合物，其中一个
R4为未经取代的吡咯烷基
。82.
根据权利要求1至
46、74
和
80
至
81
中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨扬，
申请(专利权)人：薛定谔公司，
类型：发明
国别省市：