一种MAT2A抑制剂制造技术

本发明专利技术提出了一种MAT2A抑制剂，其为式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，W为O、NRw或S；Z为CRz或N；环A、R1、R2、R3、R4、m的定义如本申请说明书中所述；所述化合物可有效抑制MAT2A酶的活性，用于制备治疗或者预防MAT2A相关疾病的药物。病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种MAT2A抑制剂
[0001]本申请要求享有于2022年5月9日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210503534.0，名称为“一种MAT2A抑制剂”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本文中。


[0002]本专利技术涉及化学及医药领域，具体地，本专利技术涉及一种MAT2A抑制剂。

技术介绍

[0003]甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一，体内分布广泛，在肝脏的非实质细胞和所有肝外组织中均有表达，MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员。MAT2A抑制剂可降低S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM)水平，故MAT2A抑制剂也称为SAM抑制剂。SAM是细胞中主要的甲基供体，蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是利用SAM的甲基供体的甲基化酶，SAM在PRMT5通路有重要作用，可影响PRMT5活性，研究表明MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点。使用shRNA筛选确定MAT2A和PRMT5是MTAP缺失细胞中的易感基因，代谢学和生化研究揭示了这种合成致死性的机制基础：MTAP酶反应的底物MTA在MTAP缺失的癌症中大量积聚，MTA是PRMT5的一种有效的选择性抑制剂，导致MTAP缺失细胞的PRMT5甲基化活性降低，MAT2A产生PRMT5的底物SAM，MAT2A缺失可选择性地降低MTAP缺失细胞的生长和PRMT5甲基化活性，MAT2A在MTAP缺失的癌症中是选择性必需的。MAT2A抑制剂为MTAP缺失的肿瘤患者提供了一种新的治疗方法。
[0004]MAT2A参与肿瘤干细胞的代谢，肿瘤干细胞需要大量的甲硫氨酸以维持自身组蛋白的甲基化，这对于肿瘤干细胞的生长和致瘤作用至关重要。抑制甲硫氨酸循环上的关键酶MAT2A，可以大幅抑制肿瘤干细胞的生长和肿瘤的形成。并且在人类非小细胞肺癌组织中，MAT2A蛋白有异常高表达。将非小细胞肺癌的肿瘤干细胞移植到小鼠身上，MAT2A抑制剂几乎能完全抑制肿瘤的生长，而化疗药物顺铂几乎没什么效果。
[0005]肝癌中MAT1A与MAT2A进行转换。许多研究表明MAT在慢性肝病和肝癌的发生中起着重要作用，正常情况下，胎儿肝脏中主要表达MAT2A，出生后随着生长发育逐渐被MAT1A替代，MAT1A维持肝细胞的分化状态。在正常肝细胞中MAT1A与MAT2A存在动态平衡，共同维持细胞内SAM稳态。在肝细胞癌中，发生MAT1A的表达水平下调和MAT2A的上调，被称为MAT1A：MAT2A转换，肝脏去分化，使SAM生物合成减少，增强肝脏的增殖信号。在人类肝癌中，MAT1A：MAT2A的表达比率与细胞生长和基因组不稳定呈负相关，与肝癌细胞凋亡和整体DNA甲基化直接相关；比率降低是肝癌恶性程度更高、生存率更低的预后标志。有研究表明，使用小干扰RNA沉默MAT2A基因能抑制肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。
[0006]2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万。大约15％的人类癌症染色体9p21(chr9p21)基因组纯合缺失，在多形性胶质母细胞瘤中的缺失频率高达>50％。染色体chr9p21位点包括CDKN2A基因，它编码关键的肿瘤抑制因子p19
‑
ARF和p16
‑
INK4a，Chr9p21缺失经常涉及CDKN2A近端基因的共缺失，其中最重要的是甲硫腺苷磷酸化酶
(MTAP)基因。研究发现许多人恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。
[0007]目前MAT2A抑制剂在癌症等领域的研究取得了一定的进展，但仍需进一步开发新型的药物，优化目前在研MAT2A药物，为癌症治疗领域未被满足的临床需求提供新的治疗选择。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在提出一种MAT2A抑制剂，所述抑制剂能够有效抑制MAT2A酶活性，可以用于制备治疗或者预防MAT2A相关疾病的药物。
[0009]在本专利技术第一方面，提供了式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；
[0010][0011]其中，W为O、NRw或S；
[0012]Z为CRz或N；
[0013]环A为3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；
[0014]Q为
‑
R3、
‑
NR
31
R
32
、
‑
O
‑
R
33
；
[0015]R3为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；
[0016]所述R3任选地被卤素、羟基、氨基、氘、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基取代；
[0017]R
31
、R
32
、R
33
、Rw各自独立地为氢或选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6氘代烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6氘代烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；其中，W为O、NRw或S；Z为CRz或N；环A为3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；Q为
‑
R3、
‑
NR
31
R
32
、
‑
O
‑
R
33
；R3为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；所述R3任选地被卤素、羟基、氨基、氘、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基取代；R
31
、R
32
、R
33
、Rw各自独立地为氢或选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6氘代烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6氘代烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6氘代烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；或者R
31
、R
32
与它们共同连接的N一起形成环B；所述环B为4
‑
8元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；所述环B被n个Rb取代；当Rb为多个时，所述Rb相同或不同；R1、R2、Rz、Rb各自独立地为氢或选自卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
6元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基、3
‑
6元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氘、C1‑
C6烷基；当R2为多个时，所述R2相同或不同；m为1、2、3、4；n为1、2、3、4。2.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，W为S；Z为CH或N。3.如权利要求1所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，具有式Ia所示结构
其中，环A、W、Z、R1、R2、R
31
、R
32
、m的定义如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，李群，张辛，李学强，孙红娜，李莉娥，杨俊，李禹琼，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司湖北生物医药产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：