KIF18A抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用，抑制作用，抑制作用，

【技术实现步骤摘要】
KIF18A抑制剂
[0001]本申请要求享有于2022年6月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210657626.4，名称为“KIF18A抑制剂”的在先申请以及2022年9月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211139874.6，名称为“KIF18A抑制剂”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本文中。


[0002]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种KIF18A抑制剂。

技术介绍

[0003]KIF18A是一种有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂过程中调节染色体定位，在一部分人类癌症中过表达。具有染色体不稳定性(CIN)特征的TP53突变不稳定非整倍体癌细胞依赖KIF18A运动活性来阻止致死性多极细胞分裂。KIF18A基因属于驱动蛋白
‑
8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayr et al，Current Biology[当代生物学]17,488
‑
98,2007)。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
[0004]目前尚无KIF18A抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制KIF18A活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种新的化合物，其可被用作KIF18A抑制剂。
[0006]在本专利技术的第一方面，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
[0007][0008]其中，
[0009]X4为N或
‑
CR8；
[0010]X5为N或
‑
CR9；
[0011]X6为
‑
CR
10
；
[0012]L为
‑
NR3‑
C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)
‑
NR3‑
；且
[0013]X5为N时，X4必须为N；
[0014]M不存在，或者选自被R
c
所取代的C1‑
C6亚烷基；
[0015]R1选自CN或基团
‑
ZR
12
，其中，Z独立地选自
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C＝N(OH)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C
‑
((C＝O)
‑
O
‑
R
11
)2‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝N
+
(CH3)2)
‑
、
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
P
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)(R
11
)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)2；或者所述基团
‑
ZR
12
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
12
)2，其中两个R
12
对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
[0016]R2为卤素或基团
‑
Y
‑
R
13
，其中Y为
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，X4为N或
‑
CR8；X5为N或
‑
CR9；X6为
‑
CR
10
；L为
‑
NR3‑
C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)
‑
NR3‑
；且X5为N时，X4必须为N；M不存在，或者选自被R
c
所取代的C1‑
C6亚烷基；R1选自CN或基团
‑
ZR
12
，其中，Z独立地选自
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C＝N(OH)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
11
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C
‑
((C＝O)
‑
O
‑
R
11
)2‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
11
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝N
+
(CH3)2)
‑
、
‑
NR
11
SO2NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
P
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)(R
11
)
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
P(＝O)2；或者所述基团
‑
ZR
12
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
12
)2，其中两个R
12
对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R2为卤素或基团
‑
Y
‑
R
13
，其中Y为
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)(＝NH)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
S(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
SO2‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
SO2NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
SO2NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
(C＝O)NR
13
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
C0‑6烷基
‑
NR
13
(C＝O)
‑
C0‑6烷基
‑
、
‑
SO2N(C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基)
‑
；或者
‑
Y
‑
R
13
为
‑
N＝S(＝O)
‑
(R
13
)2，其中，两个R
13
对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基；R4选自氢、CN、卤素、C1‑6烷基；R5选自氢、卤素、CN、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基或
‑
O
‑
R
5a
；其中，R
5a
为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原
子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
、或氧代；R6、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、CN、C1‑8烷基、卤代C3‑8环烷基、C1‑4卤代烷基或C3‑8环烷基；R7为氢、卤素、CN、C1‑8烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基、
‑
O
‑
C1‑8烷基或R
7a
；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
NR
a
R
a
或氧代；并且，所述R4、R5和R7中至少有一个为CN；R
10
为氢、卤素、CN、羟基、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
O
‑
R
10a
或
‑
O
‑
R
10b
；R
11
为氢、R
11a
或R
11b
；R
12
为氢、卤素、OH、CN、R
12a
或R
12b
；R
13
为氢、卤素、CN、R
13a
或R
13b
；R
7a
、R
10a
、R
11a
、R
12a
和R
13a
分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)OR
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2R
b
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑
C6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基OC(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)OR
a
、R
14
和氧代；R
10b
、R
11b
、R
12b
和R
13b
分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；R
14
独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
OC2‑6烷基OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
b
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)OR
b
、
‑
N(R
a
)C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2R
b
、
‑
N(R
a
)S(＝O)2NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
NR
a
C2‑6烷基烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基OR
a
、
‑
C1‑6烷基N(R
a
)C(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基OC(＝O)R
b
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
C1‑6烷基C(＝O)OR
a
和氧代；
R
x
选自由以下组成的组：氢、选自由以下组成的组：氢、选自由以下组成的组：氢、或者R
x
为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2‑8烷基：卤素、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R
15n
；或者R
x
为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和的5元单环：卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
OC1‑4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R
15n
；其中，所述的5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；R
15a
、R
15b
、R
15c
、R
15d
、R
15e
、R
15f
、R
15g
、R
15h
、R
15i
、R
15j
、R
15k
、R
15l
、R
15m
中的每一个各自独立地为氢、卤素、R
15o
或R
15p
；或可替代地，R
15a
和R
15b
对、R
15c
和R
15d
对、R
15...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，李群，赵心，雷四军，胡文兵，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司湖北生物医药产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：