新颖噻吩并嘧啶酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中X、R1至R4如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。物可用作药物。物可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖噻吩并嘧啶酮衍生物
[0001]本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的新颖有机化合物，并且特别地涉及降低亨廷顿蛋白(HTT)的蛋白质水平并且可用于治疗亨廷顿病的化合物。
[0002]特别地，本专利技术涉及式(I)化合物，
[0003][0004]其中
[0005]X为键或
‑
O
‑
；
[0006]R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种任选地经一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代；
[0007]R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
[0008]R3为氢、烷基、卤素或卤代烷基；并且
[0009]R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；
[0010]或其药用盐。
[0011]亨廷顿病(HD)是由亨廷顿蛋白(HTT)基因中的CAG碱基重复序列扩增引起的遗传性常染色体显性神经退行性疾病。多项证据表明，突变型HTT基因与其基因产物mHTT蛋白一起经由毒性功能获得机制促进HD发病机理。
[0012]HTT基因外显子1中的三联体重复序列扩增转化为HTT蛋白中的多聚谷氨酰胺重复序列，该多聚谷氨酰胺重复序列在细胞中容易错误折叠和聚集。虽然突变型HTT如何破坏细胞功能的确切机制尚不清楚，但已经涉及了以下范围内的几个过程：RNA翻译中断、有毒RNA物种、蛋白质聚集体、RNA翻译和应激颗粒。
[0013]HD已被证明会在神经回路水平不同程度地影响脑深部结构如纹状体以及皮质区域。开创性的将小鼠遗传实验与人类成像实验相结合指出了皮质
‑
纹状体连接在HD致病性中的关键作用(Wang等人，"Neuronal targets of mutant huntingtin genetic reduction to ameliorate Huntington
’
s disease pathogenesis in mice"Nature medicine 20.5(2014):536；Tabrizi等人，"Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington
′
sdisease in the TRACK
‑
HD study:analysis of 24month observational data."The Lancet Neurology 11.1(2012):42
‑
53)。
[0014]HD通常在30
‑
50岁左右出现，其特征是跨越运动、认知和情感领域的多种症状，最终导致在运动症状发作后10
‑
20年内死亡。CAG重复序列长度与运动症状的发病年龄负相关，但这仅占发病年龄差异的50
‑
70％。为了识别HD发病年龄的遗传修饰因素，Lee等人(2019,Huntington
′
s disease onset is determined by length of uninterrupted CAG,not encoded polyglutamine,and is modified by DNA maintenance mechanisms.Bioarxiv doi:https://doi.org/10.1101/529768)进行了大型GWAS(全基因组关联研究)，该GWAS已发现发病年龄的其他遗传修饰因素。
[0015]已表征各种小鼠模型对HD的各个方面建模。表达具有128个CAG重复序列的全长突变型HTT转基因的YAC128小鼠，表达具有97个CAG/CAA重复序列的全长突变型HTT基因组序列的BACHD小鼠，表达具有110
‑
135个CAG重复序列的突变型人HTT基因的外显子1的R6/2小鼠)。除了这些表达人类转基因的小鼠之外，还存在一系列小鼠模型，如常用的Q111、Q175敲入小鼠，其中在小鼠HTT基因座的背景下敲入扩增的重复序列。
[0016]目前还没有针对亨廷顿病的疾病修饰疗法，但有几种疗法正在开发中。目前批准的各种对症治疗方法仍未满足以运动、认知和行为症状为特征的症状学背后的核心疾病过程。四苯喹嗪和泰必利目前被批准用于治疗运动症状，即HD相关舞蹈症。此外，抗惊厥药、苯二氮类药物、抗抑郁药和抗精神病药也被标签外用于治疗与HD相关的运动、认知和精神病学症状。
[0017]目前正在研究几种用于降低HTT的靶向DNA和RNA的治疗策略(E.J.Wild,S.Tabrizi,Lancet Neurol.2017 16(10):837
‑
847)。降低HTT是一种很有前途的治疗方法，旨在通过找到亨廷顿病的核心原因来减缓疾病进展。在疾病发作的前显现阶段或显现阶段进行治疗时，降低HTT被认为具有变革性，从而防止大脑中的主要神经退行性过程。然而，挑战在于识别处于正确疾病阶段的患者，因为在整个群体中发病年龄是非常多变的(S.J.Tabrizi,R.Ghosh,B.R.Leavitt,Neuron,2019,102(4),899)。
[0018]目前的临床方法主要基于反义寡核苷酸(ASO)。此外，还研究了一些降低等位基因特异性的策略，诸如基于SNP(单核苷酸多态性)的ASO和基于锌指的基因编辑方法。虽然已经假设使用小分子来降低HTT表达，但该策略尚未得到验证，并且迄今为止还没有一个被证明是成功的。
[0019]小分子提供了允许降低脑和外周HTT的机会。此外，小分子模式允许接触到难以以另外通过模式如ASO或基因疗法解决的患者群体。
[0020]因此需要能够降低mHTT的新化合物。
[0021]申请人已惊奇地发现本专利技术的化合物具有降低mHTT的活性，并且因此可用于治疗HD。
[0022]本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
[0023]在本说明书中，术语“烷基”单独或组合表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1
‑
C8烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基。“烷基”的特定实例是甲基、乙基和异丙基。甲基是式(I)化合物中“烷基”的进一步具体示例。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中X为键或
‑
O
‑
；R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种任选地经一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代；R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；R3为氢、烷基、卤素或卤代烷基；并且R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氮杂环丁烷
‑3‑
基、4
‑
哌啶基或4
‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基，并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为4
‑
哌啶基或4
‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基，并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为烷基或卤代烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为甲基或三氟甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3为烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为氟。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X为键。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其选自2
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑6‑
(4
‑
哌啶基)
‑
3H
‑
噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮；2
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑6‑
[(3SR,4SR)
‑3‑
氟
‑4‑
哌啶基]
‑
3H
‑
噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮；6
‑
(3,3
‑
二氟
‑4‑
哌啶基)
‑2‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑
3H
‑
噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮；6
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基氧基)
‑2‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑
3H
‑
噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮；2
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑6‑
(4
‑
哌啶基氧基)
‑
3H
‑
噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮；6
‑
(4
‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑

【专利技术属性】
技术研发人员：科西莫，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：