【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症、自身免疫性病症和炎性病症的三环化合物
[0001]本申请涉及三环和其它多环化合物,其可用于治疗如癌症等增殖性病症,以及自身免疫性病症和炎性病症
。
技术介绍
[0002]MALT1(
粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白
1)
是一种细胞内蛋白,其通过
NF
‑
κ
B
的上游信号传导参与淋巴细胞增殖,以控制淋巴细胞的活化
、
存活
、
增殖和分化
。
与
CARMA
或
CARD
支架蛋白
(
例如,
CARD11(
胱天蛋白酶募集结构域家族成员
11
,也被称为
CARMA1)、CARD14(
胱天蛋白酶募集结构域家族成员
14
,也被称为
CARMA2)、CARD10(
胱天蛋白酶募集结构域家族成员
10
,也被称为
CARMA3)
或
CARD9(
胱天蛋白酶募集结构域家族成员
9))
和
BCL10(B
细胞
CLL/
淋巴瘤
10)
一起,
MALT1
是在细胞表面抗原受体活化时形成的
CBM
复合物的三个亚基之一
。
参见
Jaworski
等人
,《
细胞与分子 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐:其中:每个为单键或双键;
Q
为
‑
CH2‑
、O
或
NH
;
X
为
N
或
C
;
Y
为
N
或
C
;
Z
为
N
或
CR5;其中当
X
和
Y
中的一者为
N
时,
X
和
Y
中的另一者为
C
;
R
X
为氢或卤素;
n
为
1、2、
或3;
R1为氢
、
卤素
、
氰基
、
羟基
、C1
‑
C3
烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷基
、
‑
NR
A
R
B
或任选地被1‑3个选自羟基和
C1
‑
C3
烷氧基的取代基取代的
C1
‑
C3
烷基;
R2为氢
、
卤素
、
氨基或
C1
‑
C3
烷基;每个
R3独立地为氘
、
卤素
、
羟基
、C3
‑
C6
环烷基
、C1
‑
C3
烷基
、C1
‑
C3
烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷氧基或
C1
‑
C3
卤代烷基;或者两个
R3与其所连接的碳原子一起形成氧代基团
、4
‑8元杂环基或
C3
‑
C8
环烷基;
m
为
0、1、2
或3;
R4为苯基或5‑9元杂芳基;其中每个
R4基团任选地被1‑3个独立地选自
R6的取代基取代;
R5为氢
、
卤素
、
氰基
、
羟基
、C1
‑
C3
烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷基
、
‑
NR
C
R
D
或
C1
‑
C3
烷基;并且每个
R6独立地选自:卤素;氰基;氨基;
‑
N
=
(S
=
O)(C1
‑
C3
烷基
)2;
‑
S(
=
O)
p
(C1
‑
C3
烷基
)
;
‑
(C
=
O)NR
E
R
F
;
C1
‑
C3
烷氧基;任选被羟基取代的
C1
‑
C3
卤代烷基;
C1
‑
C3
卤代烷氧基;任选地被以下取代的5‑6元杂芳基:卤素
、
氰基
、
羟基
、C1
‑
C3
烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷氧基
、
氨基
、C1
‑
C3
卤代烷基
、4
‑6元杂环基或任选地被羟基或
‑
NR
E
R
F
取代的
C1
‑
C3
烷基;任选被羟基
、
‑
NR
E
R
F
或
C1
‑
C3
烷氧基取代的
C1
‑
C4
烷基;3‑8元杂环基;以及
C3
‑
C6
环烷氧基;
p
为1或2;并且
R
A
、R
B
、R
C
、R
D
、R
E
和
R
F
独立地为氢
、C1
‑
C3
烷基
、C3
‑
C6
环烷基,或者
R
A
和
R
B
,或
R
C
和
R
D
,或
R
E
和
R
F
与其所连接的氮原子一起形成任选地被1‑2个卤素取代的4‑6元杂环基
。2.
根据权利要求1所述的化合物,其中
X
为
C
并且
Y
为
C。3.
根据权利要求1所述的化合物,其中
X
为
N
并且
Y
为
C。4.
根据权利要求1所述的化合物,其中
X
为
C
并且
Y
为
N。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中
Z
为
N。6.
根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中
Z
为
CR5。
7.
根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中
Q
为
‑
CH2‑
。8.
根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中
Q
为
O。9.
根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中
Q
为
NH。10.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为氢
。11.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为卤素
。12.
根据权利要求1至9和
11
中任一项所述的化合物,其中
R1为氯
。13.
根据权利要求1至9和
11
中任一项所述的化合物,其中
R1为氟
。14.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为氰基
。15.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为羟基
。16.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为
C1
‑
C3
烷氧基
。17.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为
C1
‑
C3
卤代烷氧基
。18.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为
C1
‑
C3
卤代烷基
。19.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为
‑
NR
A
R
B
。20.
根据权利要求1或
19
中任一项所述的化合物,其中
R
A
和
R
B
独立地为氢或
C1
‑
C3
烷基
。21.
根据权利要求1或
19
至
20
中任一项所述的化合物,其中
R
A
和
R
B
中的一者为氢并且
R
A
和
R
B
中的另一者为
C1
‑
C3
烷基
。22.
根据权利要求1或
19
至
20
中任一项所述的化合物,其中
R
A
和
R
B
两者均为氢
。23.
根据权利要求1或
19
至
20
中任一项所述的化合物,其中
R
A
和
R
B
两者均为
C1
‑
C3
烷基
。24.
根据权利要求1或
19
中任一项所述的化合物,其中
R
A
和
R
B
与其所连接的氮原子一起形成4‑6元杂环基
。25.
根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
R1为任选地被1‑3个选自羟基和
C1
‑
C3
烷氧基的取代基取代的
C1
‑
C3
烷基
。26.
根据权利要求1至9或
25
中任一项所述的化合物,其中
R1为未经取代的
C1
‑
C3
烷基
。27.
根据权利要求1至9或
25
中任一项所述的化合物,其中
R1为被1‑3个选自羟基和
C1
‑
C3
烷氧基的取代基取代的
C1
‑
C3
烷基
。28.
根据权利要求1至
27
中任一项所述的化合物,其中
R2为氢
。29.
根据权利要求1至
27
中任一项所述的化合物,其中
R2为卤素
。30.
根据权利要求1至
27
或
29
中任一项所述的化合物,其中
R2为氟或氯
。31.
根据权利要求1至
27
中任一项所述的化合物,其中
R2为氨基
。32.
根据权利要求1至
27
中任一项所述的化合物,其中
R2为
C1
‑
C3
烷基
。33.
根据权利要求1至
27
或
32
中任一项所述的化合物,其中
R2为甲基
。34.
根据权利要求1至
33
中任一项所述的化合物,其中
n
为
1。35.
根据权利要求1至
33
中任一项所述的化合物,其中
n
为
2。36.
根据权利要求1至
33
中任一项所述的化合物,其中
n
为
3。37.
根据权利要求1至
36
中任一项所述的化合物,其中
m
为
1。38.
根据权利要求1至
36
中任一项所述的化合物,其中
m
为
2。39.
根据权利要求1至
36
中任一项所述的化合物,其中
m
为
3。40.
根据权利要求1至
39
中任一项所述的化合物,其中每个
R3独立地为氘
、
卤素
、
羟基
、C3
‑
C6
环烷基
、C1
‑
C3
烷基
、C1
‑
C3
卤代烷基
、C1
‑
C3
烷氧基或
C1
‑
C3
卤代烷氧基
。
41.
根据权利要求1至
37
中任一项所述的化合物,其中
m
为1,并且
R3为甲基
、
三氟甲基或环丙基
。42.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且每个
R3为甲基
。43.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且每个
R3为三氟甲基
。44.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且一个
R3为甲基并且另一个
R3为三氟甲基
。45.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且一个
R3为甲基并且另一个
R3为环丙基
。46.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且一个
R3为三氟甲基并且另一个
R3为环丙基
。47.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且一个
R3为三氟甲基并且另一个
R3为乙氧基
。48.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且一个
R3为甲基并且另一个
R3为甲氧基
。49.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且一个
R3为环丙基并且另一个
R3为甲氧基
。50.
根据权利要求1至
36、38
或
42
至
49
中任一项所述的化合物,其中所述
R3基团是偕位的
。51.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且所述两个
R3与其所连接的碳原子一起形成氧代基团
。52.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且所述两个
R3与其所连接的碳原子一起形成4‑8元杂环基
。53.
根据权利要求1至
36
或
52
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且所述两个
R3与其所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基或四氢吡喃基
。54.
根据权利要求1至
36
或
38
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且所述两个
R3与其所连接的碳原子一起形成
C3
‑
C8
环烷基
。55.
根据权利要求1至
36
或
54
中任一项所述的化合物,其中
m
为2,并且所述两个
R3与其所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基
。56.
根据权利要求1至
36
或
39
中任一项所述的化合物,其中
m
为3,两个
R3为甲基,并且一个
R3选自由甲基和羟基组成的组
。57.
根据权利要求1至
36
中任一项所述的化合物,其中
m
为
0。58.
根据权利要求1至
57
中任一项所述的化合物,其中
R4为任选地被1‑3个独立选择的
R6取代的苯基
。59.
根据权利要求1至
58
中任一项所述的化合物,其中
R4为被1‑2个独立选择的
R6取代的苯基
。60.
根据权利要求1至
57
中任一项所述的化合物,其中
R4为任选地被1‑3个独立选择的
R6取代的5‑9元杂芳基
。61.
根据权利要求1至
57
或
60
中任一项所述的化合物,其中
R4为被1‑3个独立选择的
R6取
代的5‑9元杂芳基
。62.
根据权利要求1至
57
或
60
至
61
中任一项所述的化合物,其中
R4为被1‑3个独立选择的
R6取代的5‑6元杂芳基
。63.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为卤素
。64.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为氰基
。65.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为氨基
。66.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为
‑
(C
=
O)NR
E
R
F
。67.
根据权利要求1至
62
或
66
中任一项所述的化合物,其中
R
E
和
R
F
独立地为氢
、C1
‑
C3
烷基或
C3
‑
C6
环烷基
。68.
根据权利要求1至
62
或
66
至
67
中任一项所述的化合物,其中
R
E
和
R
F
中的一者为氢并且
R
E
和
R
F
中的另一者为
C1
‑
C3
烷基或
C3
‑
C6
环烷基
。69.
根据权利要求1至
62
或
66
至
67
中任一项所述的化合物,其中
R
E
和
R
F
中的一者为
C1
‑
C3
烷基并且
R
E
和
R
F
中的另一者为
C3
‑
C6
环烷基
。70.
根据权利要求1至
62
或
66
至
67
中任一项所述的化合物,其中
R
E
和
R
F
两者均为氢
。71.
根据权利要求1至
62
或
66
至
67
中任一项所述的化合物,其中
R
E
和
R
F
两者均为
C1
‑
C3
烷基
。72.
根据权利要求1至
62
或
66
中任一项所述的化合物,其中
R
E
和
R
F
与其所连接的氮原子一起形成任选地被1‑2个卤素取代的4‑6元杂环基
。73.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为
‑
N
=
(S
=
O)(C1
‑
C3
烷基
)2。74.
根据权利要求
73
所述的化合物,其中每个
C1
‑
C3
烷基为甲基
。75.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为
‑
S(
=
O)
p
(C1
‑
C3
烷基
)。76.
根据权利要求1至
62
或
75
中任一项所述的化合物,其中
p
为
1。77.
根据权利要求1至
62
或
75
中任一项所述的化合物,其中
p
为
2。78.
根据权利要求
75
至
77
中任一项所述的化合物,其中所述
C1
‑
C3
烷基为甲基
。79.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为
C1
‑
C3
烷氧基
。80.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为任选地被羟基取代的
C1
‑
C3
卤代烷基
。81.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为
C1
‑
C3
卤代烷氧基
。82.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为任选地被以下取代的5‑6元杂芳基:卤素
、
氰基
、
羟基
、C1
‑
C3
烷氧基
、C1
‑
C3
卤代烷氧基
、
任选地被羟基或
‑
NR
E
R
F
取代的
C1
‑
C3
烷基
、
氨基或
C1
‑
C3
卤代烷基
。83.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为任选地被羟基
、
‑
NR
E
R
F
或
C1
‑
C3
烷氧基取代的
C1
‑
C4
烷基
。84.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为3‑8元杂环基
。85.
根据权利要求1至
62
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为
C3
‑
C6
环烷氧基
。
86.
根据权利要求1至
62
或
85
中任一项所述的化合物,其中
R6中的至少一个为环丙氧基
。87.
根据权利要求1至
57
或
60
至
86
中任一项所述的化合物,其中
R4为被1‑3个独立选择的
R6取代的3‑
吡啶基或4‑
吡啶基
。88.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。89.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。90.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。91.
根据权利要求
87
至
90
中任一项所述的化合物,其中
R6选自由以下组成的组:氰基
、
卤素
、
任选地被羟基取代的
C1
‑
C3
卤代烷基
、C1
‑
C3
卤代烷氧基和
C1
‑
C3
烷氧基
。92.
根据权利要求
87
至
91
中任一项所述的化合物,其中
R6选自由以下组成的组:氰基
、
氯
、
二氟甲基
、
三氟甲基
、
二氟甲氧基和甲氧基
。93.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中
R
6A
和
R
6B
独立地选自
R6,并且波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。94.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中
R
6A
和
R
6B
独立地选自
R6,并且波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。95.
根据权利要求1至
57
或
60
至
86
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中
R
6A
和
R
6B
独立地选自
R6,并且波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。96.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中
R
6A
和
R
6B
独立地选自
R6,并且波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。
97.
根据权利要求
93
至
96
中任一项所述的化合物,其中
R
6A
选自由以下组成的组:氰基
、
卤素
、C1
‑
C3
烷基
、C1
‑
C3
烷氧基和
C1
‑
C3
卤代烷基;并且
R
6B
选自由以下组成的组:任选地被以下取代的5‑6元杂芳基:氰基
、
任选地被羟基取代的
C1
‑
C3
烷基
、4
‑6元杂环基或氨基;
‑
N
=
(S
=
O)(C1
‑
C3
烷基
)2;
‑
(C
=
O)NR
E
R
F
;
C1
‑
C3
烷氧基;任选地被羟基取代的
C1
‑
C3
卤代烷基;
C1
‑
C3
卤代烷氧基;氰基;
C3
‑
C6
环烷氧基;以及任选地被羟基取代的
C1
‑
C3
烷基
。98.
根据权利要求
93
至
97
中任一项所述的化合物,其中
R
6A
选自由以下组成的组:氰基
、
氟
、
氯
、
甲基
、
乙基
、
甲氧基
、
三氟甲基;并且
R
6B
选自由以下组成的组:
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基
、4
‑
甲基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基
、4
‑
甲基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基
、4
‑
氨基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基
、5
‑
氰基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基
、1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基
、3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基
、5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基
、5
‑
氨基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基
、1
‑
甲基
‑5‑
氨基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基
、1,2,4
‑
三唑
‑4‑
酮
‑2‑
基
、
四唑
‑5‑
基
、2
‑
甲基
‑
四唑
‑5‑
基
、1
‑
甲基
‑
四唑
‑5‑
基
、
咪唑
‑1‑
基
、1
‑
甲基
‑
咪唑
‑3‑
基
、1
‑
甲基
‑5‑
氨基
‑
咪唑
‑3‑
基
、3
‑
甲基咪唑
‑2‑
酮
‑1‑
基
、1
‑
甲基
‑
吡唑
‑3‑
基
、1
‑
甲基
‑
吡唑
‑4‑
基
、1
‑
甲基
‑
吡唑
‑5‑
基
、
吡咯
‑1‑
基
、
噻唑
‑2‑
基
、
异噻唑烷
‑2‑
基
‑
1,1
‑
二氧化物
、
吡咯烷
‑2‑
酮
‑1‑
基
、
噁唑
‑2‑
基
、
噁二唑
‑2‑
基
、2
‑
氨基
‑
嘧啶
‑4‑
基
、
‑
(C
=
O)4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
、2
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
基
、
氮杂环丁烷
‑1‑
基
、
‑
(C
=
O)N(CH3)2、
‑
(C
=
O)NHCH3、
‑
(C
=
O)NHCH2CH3、
‑
(C
=
O)NH
环丙基
、
‑
(C
=
O)(3,3
‑
二氟氮杂环丁烷
‑1‑
基
)、2
‑
羟基丙烷
‑2‑
基
、1
‑
羟乙基
、
二甲基
(
氧代
)
‑
λ6‑
硫亚基
、
甲氧基
、
乙氧基
、
二氟甲氧基
、
甲基
、
氰基
。99.
根据权利要求
93
至
98
中任一项所述的化合物,其中
R
6A
选自由以下组成的组:氰基
、
氯
、
甲基和三氟甲基;并且
R
6B
选自由以下组成的组:
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基
、4
‑
甲基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基
、4
‑
甲基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基
、4
‑
氨基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基
、5
‑
氰基
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基
、1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基
、3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基
、5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基
、5
‑
氨基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基
、1
‑
甲基
‑5‑
氨基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基和
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
酮
‑2‑
基
。100.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中
R
6A
、R
6B
和
R
6C
独立地选自
R6,并且波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。101.
根据权利要求1至
57
或
60
至
87
中任一项所述的化合物,其中
R4为其中
R
6A
、R
6B
和
R
6C
独立地选自
R6,并且波浪线跨过连接至式
(I)
的
‑
C(
=
O)NH
‑
部分的键
。102.
根据权利要求
100
至
101
中任一项所述的化合物,其中
R
6A
选自由以下组成的组:氰基
、
卤素
、C1
‑
C3
烷基
、C1
‑
C3
烷氧基和
C1
‑
C3
卤代烷基;
R
6B
选自由以下组成的组:任选地被氰基
、C1
‑
C3
烷基或氨基取代的5‑6元杂芳基;
‑
(C
=
O)NR
E
R
F
;
C...
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