用于制备双环酮化合物的方法技术

本文提供了用于制备式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备双环酮化合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年4月2日提交的美国专利临时申请号
63/170,422
的优先权的权益，该临时专利申请的内容全文以引用方式并入本文
。


[0003]本文提供了制备可用于哺乳动物的疗法和
/
或预防的双环酮化合物的方法，还提供通过这些方法制备的化合物
。
具体地，双环酮化合物是
RIP1
激酶抑制剂的手性化合物，可用于治疗与炎症
、
细胞死亡等相关联的疾病和疾患
。

技术介绍

[0004]受体相互作用蛋白
1(“RIP1”)
激酶是丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶
。
此外，
RIP1
是细胞信号传导的调节因子，参与程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡的介导
。
坏死性细胞死亡的最佳研究形式是由
TNF
α
(
肿瘤坏死因子
)
引发，但坏死性凋亡也可由
TNF
α
死亡配体家族的其他成员
(Fas
和
TRAIL/Apo2L)、
干扰素
、Toll
样受体
(TLR)
信号传导和病毒感染经由
DNA
传感器
DAI(
干扰素调节因子的
DNA
依赖性活化剂
>)
诱导
[1
‑
3]。TNF
α
与
TNFR1(TNF
受体
1)
的结合促使
TNFR1
三聚化作用以及形成细胞内复合物，复合物
‑
I。TRADD(TNF
受体相关联死亡结构域蛋白
)
与
TNFR1
的细胞内死亡结构域结合，并且通过两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶
RIP1(
受体相互作用蛋白
1)[4]。
在初始募集至
TNFR1
相关联信号复合物后，
RIP1
易位至次级细胞质复合物，复合物
‑
II[5
‑
7]。
复合物
‑
II
由含有蛋白质
FADD(Fas
相关联蛋白
)、RIP1、
胱天蛋白酶
‑8和
cFLIP
的死亡结构域形成
。
若胱天蛋白酶
‑8未完全活化或其活性被阻断，则蛋白激酶
RIP3
会被募集到复合物，形成坏死体，此将导致坏死性细胞死亡开始
[8
‑
10]。
一旦形成坏死体，
RIP1
和
RIP3
就会参与一系列对坏死性细胞死亡至关重要的自身和交叉磷酸化事件
。
坏死性凋亡可以通过两种激酶中任一者的激酶失活突变来完全阻断，或者通过
RIP1
激酶抑制剂
(
坏死抑制素
)
或
RIP3
激酶抑制剂以化学方式完全阻断
[11
‑
13]。RIP3
的磷酸化允许假激酶
MLKL(
混合谱系激酶结构域样
)(
坏死性细胞死亡的关键组分
)
的结合和磷酸化
[14、15]。
[0005]坏死性凋亡在心肌梗死
、
中风
、
动脉粥样硬化
、
缺血
‑
再灌注损伤
、
炎症性肠病
、
视网膜变性和许多其他常见的临床病症中具有重要的病理生理学相关性
[16]。
因此，需要
RIP1
激酶活性的选择性抑制剂作为由该途径介导并与炎症和
/
或坏死性细胞死亡相关联的疾病的潜在治疗
。
[0006]之前已经描述了
RIP1
激酶的抑制剂
。RIP1
激酶活性的首先公开的抑制剂是坏死抑制素
1(Nec
‑
1)[17]。
此初步发现之后是具有多种阻断
RIP1
激酶活性能力的经修饰版本的
Nec
‑
1[11、18]。
最近，已经描述了其他
RIP1
激酶抑制剂，它们在结构上与坏死抑制素类化合物不同
[19、20、21]。
[0007]然而，包括例如特定立体异构体的抑制剂的合成是困难的
。
据此需要新的合成方法来制备抑制剂
。
[0008]本文引用的参考文献，其每一者都通过引用全文并入本文：
[0009]1)Vanden Berghe,T.,Linkermann,A.,Jouan
‑
Lanhouet,S.,Walczak,H.
和
Vandenabeele,P.(2014)Regulated necrosis:the expanding network of non
‑
apoptotic cell death pathways.Nature reviews.Molecular cell biology.15,135
‑
147。
[0010]2)Newton,K.(2015)RIPK1 and RIPK3:critical regulators of inflammation and cell death.Trends in cell biology.25,347
‑
353。
[0011]3)de Almagro,M.C.
和
Vucic,D.(2015)Necroptosis:Pathway diversity and characteristics.Semin Cell Dev Biol.39,56
‑
62。
[0012]4)Chen,Z.J.(2012)Ubiquitination in signaling to and activation of IKK.Immunological reviews.246,95
‑
106。
[0013]5)O'Donnell,M.A.,Legarda
‑
Addison,D.,Skountzos,P.,Yeh,W.C.
和
Ting,A.T.(2007)Ubiquitination of RIP1 regulates an NF
‑
kappaB
‑
independent cell...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于制备式
(I)
的手性双环酮化合物或其立体异构体：或其药用盐的方法，其中：
R1选自由以下项组成的组：
C1‑
C6烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、C1‑
C6烷基
‑
N(R
N
)2、
苯基
、
苄基
、4
元至8元杂环基和5元至6元杂芳基，其中
R1通过碳原子结合至相邻羰基，并且
R1任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：
F、Cl、Br、C1‑
C6烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、C1‑
C6烷基
‑
N(R
N
)2、
羟基
、
羟基甲基
、
氰基
、
氰基甲基
、
氰基乙基
、C(O)C1‑
C6烷基
、
苯基
、
苄基
、CH2‑
(C3‑
C6环烷基
)、5
元至6元杂芳基和
CH2‑
(5
元至6元杂芳基
)
；每个
R
N
独立地选自由以下项组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C6烷氧基和
C1‑
C6卤代烷基；或两个
R
N
可与相邻
N
一起形成4元至6元环；
R2选自由以下项组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、C1‑
C6硫代烷基
、
苯基
、
苄基
、CH2‑
(C3‑
C6环烷基
)、CH2CH2‑
(C3‑
C6环烷基
)、CH2‑
(4
元至6元杂环基
)、CH2CH2‑
(4
元至6元杂环基
)、5
元至6元杂芳基和
CH2‑
(5
元至6元杂芳基
)
；其中当存在苯环时，其可经选自由以下项组成的组的1至3个取代基取代：卤素
、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4卤代烷基
、C1‑
C4烷氧基
、C1‑
C4卤代烷氧基和氰基；
R3选自由以下项组成的组：
D、
卤素
、OH、CN、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4卤代烷基
、
环丙基
、C1‑
C4烷氧基和
C1‑
C4卤代烷氧基；并且
n
为
1、2
或3；所述方法包括：
(a)
使手性
N
‑
氨基内酰胺式
p
的化合物或其立体异构体：或其盐，在酸添加剂和醇溶剂的存在下与式
c
的亚氨酸酯化合物：或其盐接触，以形成式
x
的手性双环三唑化合物或其立体异构体：
或其盐；其中：
Pg1为任选的羟基保护基团并且在每次出现时可为相同或不同的；并且所述式
x
的手性双环三唑化合物或其立体异构体为所述式
(I)
的手性双环酮化合物或其立体异构体的制备中的中间化合物
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中所述酸添加剂为乙酸并且有机溶剂为
EtOH。3.
根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤
(a)
的所述式
x
的手性双环三唑化合物的产率为至少
80
％
。4.
根据权利要求3所述的方法，其中所述产率为至少
98
％
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括：
(b)
使所述式
x
的手性双环三唑化合物或其立体异构体在卤化剂的存在下脱氧卤化，以形成式
y
的手性卤化双环化合物或其立体异构体：或其盐，其中
X
为卤素
。6.
根据权利要求5所述的方法，其中所述卤化剂为
PBSF
或2‑
吡啶磺酰氟
。7.
根据权利要求5至6中任一项所述的方法，其中脱氧卤化步骤
(b)
在有机碱和有机溶剂的存在下进行
。8.
根据权利要求7所述的方法，其中所述有机碱为
N,N
‑
二异丙基乙胺并且所述有机溶剂为乙腈
。9.
根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中脱氧卤化步骤
(b)
进一步在作为氟化物源的添加剂的存在下进行
。10.
根据权利要求9所述的方法，其中所述添加剂为三乙胺三氢氟酸盐
。11.
根据权利要求5至
10
中任一项所述的方法，其进一步包括：
(c)
使所述式
y
的手性卤化双环化合物或其立体异构体在醚溶剂
/
水混合物的存在下与酸接触，以形成式
z
的卤化双环羧酸化合物或其立体异构体：或其盐
。12.
根据权利要求
11
所述的方法，其中所述醚溶剂
/
水混合物为
THF/
水混合物并且所述
酸为
HCl。13.
根据权利要求
11
至
12
中任一项所述的方法，其进一步包括：
(d)
使所述式
z
的卤化双环羧酸化合物或其立体异构体与式
aa
化合物：或其盐在偶联剂的存在下接触，以形成式
bb
的手性双环酰胺化合物或其立体异构体：或其盐，其中每个
Pg5为胺保护基团并且在每次出现时可为相同或不同的
。14.
根据权利要求
13
所述的方法，其中所述偶联剂为
EDCI。15.
根据权利要求
13
至
14
中任一项所述的方法，其进一步包括：
(e)
使所述式
bb
的手性双环酰胺化合物或其立体异构体与式
cc
化合物：
R1‑
MgBr
cc
；或其盐接触，以形成手性双环酮化合物
dd
或其立体异构体：或其盐
。16.
根据权利要求
15
所述的方法，其进一步包括添加式
dd
的手性双环酮化合物的种子
。17.
根据权利要求1至
16
中任一项所述的方法，其中所述式
(I)
的手性双环酮化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其药用盐，其中：每个
R4选自由以下项组成的组：
H、F、Cl、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6烷氧基和
C1‑
C6卤代烷氧基；并且
m
为
0、1、2
或
3。18.
根据权利要求1至
17
中任一项所述的方法，其中所述式
(I)
的手性双环酮化合物为：或其药用盐
。19.
根据权利要求1所述的方法，其中所述式
(I)
的手性双环酮化合物的所述立体异构体为式
(II)
化合物：或其药用盐
。20.
根据权利要求1或
19
所述的方法，其中所述式
(II)
化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其药用盐，其中：每个
R4选自由以下项组成的组：
H、F、Cl、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6烷氧基和
C1‑
C6卤代烷氧基；并且
m
为
0、1、2
或
3。21.
根据权利要求
20
所述的方法，其中所述式
(II)
化合物为：或其药用盐
。22.
根据权利要求
17、18、20
和
21
中任一项所述的方法，其中
m
为
0。23.
根据权利要求1至
22
中任一项所述的方法，其中
R1为环丙基
。24.
一种用于制备式
p
的手性
N
‑
氨基内酰胺化合物或其立体异构体：或其盐的方法；其中：
R2选自由以下项组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、C1‑
C6硫代烷基
、
苯基
、
苄基
、CH2‑
(C3‑
C6环烷基
)、CH2CH2‑
(C3‑
C6环烷基
)、CH2‑
(4
元至6元杂环基
)、CH2CH2‑
(4
元至6元杂环基
)、5
元至6元杂芳基和
CH2‑
(5
元至6元杂芳基
)
；其中当存在苯环时，其可经选自由以下项组成的组的1至3个取代基取代：卤素
、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4卤代烷基
、C1‑
C4烷氧基
、C1‑
C4卤代烷氧基和氰基；并且
n
为
1、2
或3；所述方法包括：
(a)
使式
d
的手性羟基二羧酸化合物或其立体异构体：
或其盐，在式
e
的有机酰氯化物：或其盐的存在下反应，以形成式
f
的手性羧酸环酐化合物或其立体异构体：或其盐；以及
(b)
使式
l
的经保护的腙化合物或其立体异构体：或其盐，在酸添加剂的存在下反应，以形成式
m
的手性羟基酯肼化合物或其立体异构体：或其盐；其中：
Pg2为任选地经取代的
C1‑
C6烷基
、C3‑
C6环烷基或芳基；
Pg3为任选的羟基保护基团并且在每次出现时可为相同或不同的；
Pg4为任选的胺保护基团并且在每次出现时可为相同或不同的；所述式
f
的手性羧酸环酐化合物或其立体异...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：