作为制造技术

本发明专利技术公开了作为

【技术实现步骤摘要】
作为GABAA受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种作为
GABAA
受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
、
药物组合物和应用
。

技术介绍

[0002]γ
‑
氨基丁酸
(GABA)
是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质
。
调节
GABA
能神经传导的物质，被广泛地用于治疗各种病症，诸如癫痫症
、
焦虑症和抑郁症
。
自然界中，有两类
GABA
受体，一类是
GABA
A
受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是
GABA
B
受体，该类受体是为
G
蛋白偶联受体超家族的成员
。
哺乳动物中的
GABA
A
受体亚基已发现的有
α1‑
6、
β1‑
4、
γ1‑
3、
δ
、
ε
、
θ
和
ρ1‑2等亚基，其中
α
亚基
、
β
亚基和
γ
亚基对形成一个完整的功能型
GABA
A
受体是必不可少的，而
α
亚基对苯二氮卓类化合物与
GABA
A
受体的结合是至关重要的
。r/>[0003]在别构结合位置上结合的药物可为增加受体活性的阳性
(
或者正向
)
别构调节剂
、
降低受体活性的负性
(
或者反向
)
别构调节剂或不改变受体活性的中性别构调节剂
(
该指与别构结合位置结合但不调节受体活性的化合物
)。
最近的证据示意包含
α2或
α3亚基的
GABA
A
受体
(
在本文称为
α
2/3
‑
GABA
A
受体
)
可能涉及某些疼痛状态，且这些受体的阳性别构调节剂可能为有效的镇痛剂
(Mirza,N.R.
和
Munro,G.
的
Drug News and Perspectives,2010,23(6),351
‑
360
；
)。
[0004]国际专利申请案
PCT/GB01/04948(
公告为
WO2002/038568)
和
PCT/GB02/03114(
公告为
WO2003/008418)
描述7‑
苯基咪唑并
[1,2
‑
b][1,2,4]三嗪衍生物，其对
α2、
α3和
/
或
α5亚基具有亲和性
。
国际专利申请案
PCT/US99/14935(
公告为
WO2000/001697)
尤其公开了4‑
苯基
‑
7H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]哒嗪衍生物，其为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂
。
国际专利申请案
PCT/IB2013/060631(
公告为
WO2014/091368)
和
PCT/IB2015/054200(
公告为
WO2015/189744)
和
Robert M.Owen
的文章
(Robert M.Owen
的
J.Med.Chem.2019,62,5773
‑
5796)
描述4‑
(
联苯
‑3‑
基
)
‑
7H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]哒嗪衍生物与
α
2/3
‑
GABA
A
受体具有相互作用，用于治疗包括疼痛等多种疾病
。
该类化合物还被用于瘙痒症
(
国际专利申请案
PCT/US2019/033598
，公告号为
WO2019/26820A1)
以及癫痫
(Duveau,V.
的
CNS Neurosci Ther.2019.25(2):p.255
‑
260.)
的治疗
。
[0005]主流观点认为对含有
α1亚基的
GABA
A
受体的调节活性，是目前
GABA
A
阳性别构调节剂
(
诸如苯并二氮杂卓类
)
的副作用
(
诸如镇静
、
成瘾性
、
嗜睡
、
健忘
)
主要来源
(Uwe Rudolph
和
Frederic Knoflach
的
Nature Reviews:Drug Discovery,2011,10(9),685
‑
697
；
)。
所以寻找与
GABA
A
受体相互作用的
α1‑
GABA
A
受体相关副作用更少的新化合物将有巨大的治疗潜力
。
因此，在进一步深化探索4‑
(
联苯
‑3‑
基
)
‑
7H
‑
咪唑并
[4,5
‑
c]哒嗪衍生物中，获得了一系列结构新颖的化合物，对含有
α
2/3
亚基的
GABA
A
受体具有高亲和性和作为阳性别构调节剂的良好功效，而对其他
α
亚基的受体
(
特别为含有
α1亚基的受体
)
具有较低的阳性别构调节活性
。
[0006]这些候选药物应额外具有下列性质中的一种或多种：从胃肠道充分吸收；具有代谢稳定性；具有良好的代谢特征，特别关于所形成的任何代谢物的毒性或过敏性；或具有有利的药物动力学性质，同时仍保留其活性特征
。
它们应该无毒且表现很少的副作用
。
理想的候选药物应该以稳定
、
不吸湿且容易配制的物理形式存在
。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是现有对
α
2/3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
如式
I
所示的咪唑并哒嗪衍生物
、
其立体异构体
、
其互变异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂合物；其中，
R1为
C1‑
C6烷基
、
被
1、2、3、4
或5个
R1‑1取代的
C1‑
C6烷基
、C3‑
C7环烷基或被
1、2、3、4
或5个
R1‑2取代的
C3‑
C7环烷基，
R1‑1和
R1‑2独立地为卤素
、OH、CN、
氧代
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基或“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”；
L1为不存在
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
或其中，
b
端与环
C
相连；
X1为
CH
或
N
；
R2为卤素或被
1、2
或3个卤素取代的
C1‑
C6烷基；环
C
为苯环
、“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑6元，单环的芳杂环”或“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的脂杂环”；
R3为
‑
L2‑
R3‑1、L2为不存在
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
CH2‑
、
其中，
e
端与
R3‑1相连；
R3‑1为“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5‑
12
元，单环或双环的杂芳基”、
被
1、2
或3个
R3‑1‑2取代的“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5‑
12
元，单环或双环的杂芳基”；各
R3‑1‑2独立地为
C1‑
C6烷基
、
被
1、2
或3个
R3‑2‑1取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
被
1、2
或3个
R3‑2‑2取代的
C1‑
C6烷氧基
、“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”、
被
1、2
或3个
R3‑2‑3取代的“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”、C3‑
C7环烷基
、
被
1、2
或3个
R3‑2‑4取代的
C3‑
C7环烷基或
‑
NR3‑2‑5R3‑2‑6；各
R3‑2‑1和
R3‑2‑2独立地为卤素
、C1‑
C6烷氧基或
‑
NR3‑2‑1‑1R3‑2‑1‑2；
R3‑2‑1‑1和
R3‑2‑1‑2独立地为氢
、C1‑
C6烷基，或者，
R3‑2‑1‑1、R3‑2‑1‑2与它们相连的原子一起形成“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”或被
1、2
或3个
R3‑2‑1‑3取代的“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、
2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”；各
R3‑2‑1‑3独立地为
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C3‑
C7环烷基
、
卤素
、
氧代
、
羟基或
CN
；各
R3‑2‑3和
R3‑2‑4独立地为
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C3‑
C7环烷基
、
卤素
、
氧代
、
羟基或
CN
；
R3‑2‑5和
R3‑2‑6独立地为氢
、C1‑
C6烷基
、
被
1、2、3、4
或5个
R3‑2‑5‑1取代的
C1‑
C6烷基
、C3‑
C7环烷基或被
1、2、3、4
或5个
R3‑2‑5‑2取代的
C3‑
C7环烷基，
R3‑2‑5‑1和
R3‑2‑5‑2独立地为卤素
、OH、CN、
氧代
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基或“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”；
Y1和
Y2独立地为
‑
O
‑
或
‑
NR3‑7‑
；各
R3‑7独立地为
C1‑
C6烷基；各
R3‑8独立地为
C1‑
C6烷氧基；
n
为
0、1、2、3
或4；各
R4独立地为
CN、OH、
卤素
、C1‑
C6烷基
、
被
1、2
或3个
R4‑1取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
被
1、2
或3个卤素取代的
C1‑
C6烷氧基
、
‑
NR4‑2R4‑3；各
R4‑1独立地为卤素或
C1‑
C6烷氧基；
R4‑2和
R4‑3独立地为
C1‑
C6烷基，或者，
R4‑2、R4‑3一起形成
‑
(CH2)m
‑
；
m
为
2、3、4
或
5。2.
如权利要求1所述的如式
I
所示的咪唑并哒嗪衍生物
、
其立体异构体
、
其互变异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂合物，其特征在于，所述的如式
I
所示的咪唑并哒嗪衍生物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1、R2、R3‑1‑2、R3‑2‑1‑1、R3‑2‑1‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5、R3‑2‑6、R3‑7、R4、R4‑2和
R4‑3中，所述
C1‑
C6烷基和所述取代的
C1‑
C6烷基中，各
C1‑
C6烷基独立地为甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
异丁基
、
仲丁基或叔丁基；
(2)R1‑1、R1‑2、R2、R3‑2‑1、R3‑2‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5‑1、R3‑2‑5‑2、R4和
R4‑1中，各卤素独立地为
F、Cl、Br
或
I
；
(3)R3‑1‑2、R3‑2‑1、R3‑2‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5‑1、R3‑2‑5‑2、R3‑8、R4和
R4‑1，所述
C1‑
C6烷氧基和所述取代的
C1‑
C6烷氧基中，各
C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基
、
乙氧基
、
正丙氧基
、
异丙氧基
、
正丁氧基
、
异丁氧基
、
仲丁氧基或叔丁氧基；
(4)
环
C
中，所述“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5‑6元，单环的芳杂环”为“杂原子为
N
，杂原子数为1或2个，5或6元，单环的芳杂环”；
(5)R3和
R3‑1中，所述“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5‑
12
元，单环或双环的杂芳基”和所述取代的“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5‑
12
元，单环或双环的杂芳基”中，各“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5‑
12
元，单环或双环的杂芳基”独立地为“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，5或6元，单环的杂芳基”；
(6)R1、R3‑1‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5和
R3‑2‑6中，所述
C3‑
C7环烷基和所述取代的
C3‑
C7环烷基中，各
C3‑
C7环烷基独立地为环丙烷基
、
环丁烷基
、
环戊烷基或环己烷基；
(7)R1、R1‑1、R1‑2、R3‑1‑2、R3‑2‑1‑1、R3‑2‑1‑2、R3‑2‑5‑1、R3‑2‑5‑2、R3‑2‑5和
R3‑2‑6中，所述“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”和所述取代的“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”中，各“杂原子选自
N、O
和
S
中的1种
、2
种或3种，杂原子数为
1、2
或3个，3‑
12
元，单环或双环的杂环烷基”独立地为“杂原子选自
N
和
O
中的1种或2种，杂原子数为1或2个，
4、5
或6元，单环的杂环烷基”。3.
如权利要求1所述的如式
I
所示的咪唑并哒嗪衍生物
、
其立体异构体
、
其互变异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂合物，其特征在于，所述的如式
I
所示的咪唑并哒嗪衍生物满足下述条件中的一种或多种：
(1)R1、R2、R3‑1‑2、R3‑2‑1‑1、R3‑2‑1‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5、R3‑2‑6、R3‑7、R4、R4‑2和
R4‑3中，所述
C1‑
C6烷基和所述取代的
C1‑
C6烷基中，各
C1‑
C6烷基独立地为甲基
、
乙基
、
正丙基或异丙基；
(2)R1‑1、R1‑2、R2、R3‑2‑1、R3‑2‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5‑1、R3‑2‑5‑2、R4和
R4‑1中，各卤素独立地为
F
；
(3)R3‑1‑2、R3‑2‑1、R3‑2‑2、R3‑2‑1‑3、R3‑2‑3、R3‑2‑4、R3‑2‑5‑1、R3‑2‑5‑2、R3‑8、R4和
R4‑1中，所述
C1‑
C6烷氧基和所述取代的
C1‑
C6烷氧基中，各
C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基或乙氧基；
(4)
环
C
中，所述“杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：王非，陈南阳，孙勇，
申请(专利权)人：上海赛默罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：