α5-GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法技术

本申请涉及一种α5

【技术实现步骤摘要】
α5‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法


[0001]本申请涉及质量检测
，特别是涉及一种α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法。

技术介绍

[0002]N
‑
异丙基
‑6‑
(((3
‑
(5
‑
(甲氧基甲基)异噁唑
‑3‑
基)
‑
[1,2,4]三唑[3,4
‑
a]酞嗪
‑6‑
基)氧)甲基)烟酰胺为一种已知的含α5的GABAA受体(α5
‑
GABAA受体)α5
‑
GABAA受体调节剂。经研究证实，α5
‑
GABAA受体在哺乳动物大脑的海马组织中具有特异性分布，α5
‑
GABAA受体调节剂经研究证实可用于治疗疼痛，特别是神经性病理疼痛（NP）。
[0003]N
‑
异丙基
‑6‑
(((3
‑
(5
‑
(甲氧基甲基)异噁唑
‑3‑
基)
‑
[1,2,4]三唑[3,4
‑
a]酞嗪
‑6‑
基)氧)甲基)烟酰胺目前的原料药合成路线如下所示：
[0004]其中涉及关键中间体化合物V，其通过化合物I和化合物II先取代关环制备得到过渡化合物III（），然后不经后处理直接与化合物IV进行取代反应制备得到。中间体化合物V的合成路线较为复杂，产生的杂质较多，因此对原料药中有关物质的控制存在较为关键的影响。
[0005]基于此，有必要对中间体化合物V中的杂质进行检测。

技术实现思路

[0006]基于此，本申请提供一种能够对α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体中的杂质进行准确检测的方法。
[0007]一种α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，所述合成中间体具有如下式（V）所示结构特征：
ꢀꢀ
（V）所述杂质检测方法包括如下步骤：
ꢀ
PA5
‑
2。
[0013]在其中一个实施例中，所述杂质包括PA3、PA3
‑
1、PA5
‑
1和PA5
‑
2。
[0014]在其中一个实施例中，所述的α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，还包括如下步骤：取所述杂质和/或合成中间体的标准品，以所述溶剂溶解，配制标准品溶液；将所述标准品溶液进行所述高效液相色谱检测，根据所述标准品溶液的高效液相色谱检测结果构建所述杂质和/或合成中间体的标准曲线；将所述检测溶液的高效液相色谱检测结果代入所述杂质和/或合成中间体的标准曲线，计算所述检测溶液中所述杂质和/或合成中间体的含量。
[0015]在其中一个实施例中，所述杂质或合成中间体的标准曲线包括如下一项或多项：（1）PA3的标准曲线：y=75698.5568x+299.1079；（2）PA3
‑
1的标准曲线：y=93755.4372x+1153.2835；（3）PA5
‑
1的标准曲线：y=27189.8126x+523.1737；（4）PA5
‑
2的标准曲线：y=34292.0147x+209.5764；（5）合成中间体的标准曲线：y=87331.5656x +2431.2546；其中，x表示浓度，y表示峰面积的响应值。
[0016]在其中一个实施例中，所述计算的方法为面积归一法。
[0017]上述α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，在高效液相色谱的基础上，通过采用合适的流动相以及洗脱程序，能够实现合成中间体中各杂质的有效分离和准确检测，进而实现关键合成中间体的质量控制，对原料药的生产和研究具有重要意义。
附图说明
[0018]图1为一实施例中专属性考察结果图；图2为一实施例中线性考察结果图；图3为一实施例中待测的合成中间体
Ⅴ
的检测色谱图；图4为对比例中样品溶液的检测色谱图。
具体实施方式
[0019]以下结合具体实施例对本申请的α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法作进一步详细的说明。本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本申请公开内容理解更加透彻全面。
[0020]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具
体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
[0021]本文中，“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
[0022]本申请中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
[0023]本申请中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0024]本申请中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相
‑
固相混合均指质量百分比，对于液相
‑
液相混合指体积百分比。
[0025]本申请中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
[0026]本申请中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
[0027]本申请的一示例提供一种α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，所述合成中间体具有如下式（V）所示结构特征：
ꢀꢀ
（V）所述杂质检测方法包括如下步骤：取待测的合成中间体，以第一溶剂溶解，制备检测溶液；将所述检测溶液进行高效液相色谱检测，所述高效液相色谱检测的条件包括：流动相A为体积浓度0.08%~0.12%的磷酸水溶液，流动相B为乙腈，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序包括：0min~0.5min，保持所述流动相A的体积百分比为85%；0.5min~5min，所述流动相A的体积百分比由85%下降至65%；5min~13min，保持所述流动相A的体积百分比为65%；13min~18min，所述流动相A的体积百分比由65%下降至50%；18min~21min，所述流动相A的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，其特征在于，所述合成中间体具有如下式（V）所示结构特征：
ꢀꢀꢀ
（V）所述杂质检测方法包括如下步骤：取待测的合成中间体，以第一溶剂溶解，制备检测溶液；将所述检测溶液进行高效液相色谱检测，所述高效液相色谱检测的条件包括：流动相A为体积浓度0.08%~0.12%的磷酸水溶液，流动相B为乙腈，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序包括：0min~0.5min，保持所述流动相A的体积百分比为85%；0.5min~5min，所述流动相A的体积百分比由85%下降至65%；5min~13min，保持所述流动相A的体积百分比为65%；13min~18min，所述流动相A的体积百分比由65%下降至50%；18min~21min，所述流动相A的体积百分比由50%下降至10%；21min~24min，保持流动相A的体积百分比为10%。2.根据权利要求1所述的α5
‑
GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的条件还包括如下条件中的一种或多种：（1）色谱柱的填料为键合十八烷基的硅胶；（2）柱温为25℃~35℃；（3）流速为0.8~1.2mL/min；（4）检测波长为215nm~225nm；（5）进样量为15μL~25μL。3.根据权利要求1所述的α5
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GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，其特征在于，所述第一溶剂为乙腈和水的混合液。4.根据权利要求3所述的α5
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GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，其特征在于，所述第一溶剂为体积比为1:(0.8~1.2)乙腈和水的混合液。5.根据权利要求1所述的α5
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GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，其特征在于，所述检测溶液的浓度为0.1~0.5mg/mL。6.根据权利要求1~5任一项所述的α5
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GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法，其特征在于，所述杂质包括PA3、PA3
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1、PA5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：高昂，谢麟，
申请(专利权)人：上海赛默罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：