一种磷酸西格列汀杂质制造技术

本发明专利技术提供了一种磷酸西格列汀杂质

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸西格列汀杂质FP
‑
A的制备方法及其检测方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种磷酸西格列汀药物中杂质
FP
‑
A
的制备方法及其检测方法
。

技术介绍

[0002]磷酸西格列汀
(Sitagliptin Phosphate)
是由默克公司开发和上市的一种二肽基肽酶
‑
4(dipeptidylpeptidaseIV、DPP
‑
4)
抑制剂，此种物质可以快速有效地降解胰高血糖素样肽
(GLP
‑
1)。
因为
GLP
‑1是胰岛素生成和分泌地最有效的刺激之一，因此抑制
DPP
‑4，能够增强
GLP
‑
1DE
作用，从而能提高血液中胰岛素的含量，进而可以降低并且很好的维持糖尿病患者的血糖浓度
。
其优点就是安全性能好，低血糖与体重增加的不良反应的概率很低
。
[0003][0004]磷酸西格列汀于
2006
年
10
月
16
日在美国上市，美国
FDA
与
2007
年3月
30
日批准该药与二甲双胍联合治疗2型糖尿病
。
磷酸西格列汀片于
2009
年9月获得中国食品药品监督管理局的批准，在国内上市，商品名为捷诺维r/>(Januvia)。
目前市场上销售的制剂有磷酸西格列汀片剂
、
磷酸西格列汀与二甲双胍的复合制剂
。
[0005][0006]欧洲药典
(EP)
中记载，磷酸西格列汀在放置过程中会产生杂质
FP
‑
A
，因此在西格列汀产品质量检测以及产品研究中，需要用到该杂质的标准品对杂质
FP
‑
A
进行定位及定量，因此该杂质标准品的市场需求量巨大
。
目前该杂质的制备耗时耗力，标准品的售价高昂，因此亟需开发一种成本低
、
操作简单的杂质制备方法满足市场需求
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种磷酸西格列汀中的杂质
FP
‑
A
的制备方法，该方法步骤简单，操作方便，生产成本低，能够降低磷酸西格列汀相关产品研发中的费用
。
[0008]为了实现上述目的，专利技术人提供了以下技术方案
。
[0009]一种磷酸西格列汀杂质的制备方法，杂质为
FP
‑
A
，以磷酸西格列汀为起始原料，在有机溶剂中
、
碱的作用下，与马来酸二甲酯
、2
‑
溴琥珀酸二甲酯或富马酸二甲酯中的任意一种反应，得到中间体粗品，中间体粗品经提纯后再在碱的作用下水解，即得到磷酸西格列汀
杂质
FP
‑
A。
[0010]上述磷酸西格列汀制备方法的操作步骤包括：
[0011]a.
取代反应：将磷酸西格列汀置于反应器中，加入有机溶剂，马来酸二甲酯
、2
‑
溴琥珀酸二甲酯或富马酸二甲酯，搅拌，加入碱，控制温度进行反应，得到反应液；
[0012]b.
中间体粗品的制备：将步骤
a
制备得到的反应液减压浓缩，得到油状物，加入水以及有机溶剂进行萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，洗涤后的有机相经干燥后减压浓缩，即得到油状中间体粗品；
[0013]c.
中间体粗品的提纯：将步骤
b
制备得到的油状中间体粗品先使用硅胶柱层析进行提纯，然后浓缩得到固体状中间体；
[0014]d.
水解反应：将步骤
c
制备得到的固体状中间体置于反应器中，加入水
、
碱，搅拌，控制温度进行反应，得到反应液；
[0015]e.
杂质的获取：将步骤
d
得到的反应液中的溶剂全部去除，向残留物中加水至溶解后，再使用有机溶剂洗涤，收集水相，用盐酸调节
pH
值为2‑3，再用有机溶剂萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，向剩余溶液中加入甲基叔丁基醚进行结晶，得到杂质
FP
‑
A。
[0016]上述制备方法中，步骤
a
中所述有机溶剂选四氢呋喃
、
甲苯
、1,4
‑
二氧六环中的任意一种，优选为四氢呋喃
。
[0017]步骤
a
中所述碱选自二异丙基乙胺
、
吡啶
、
三乙胺中的任意一种或多种，优选为二异丙基乙胺
。
[0018]步骤
a
中所述反应的温度为
15
‑
60℃
，优选为
45℃
；步骤
a
中所述反应的时间为4‑
12h。
优选为
6h。
[0019]上述制备方法中，步骤
b
中所述水为纯化水
。
所述有机溶剂为乙酸乙酯
。
[0020]上述制备方法中，步骤
c
中所述硅胶柱层析使用的硅胶目数为
200
‑
300
目，使用的展开剂为甲醇与二氯甲烷，甲醇与二氯甲烷的体积比为
5:1。
[0021]上述制备方法中，步骤
d
所述水为纯化水
。
[0022]步骤
d
所述为无机碱，选自氢氧化锂
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾中的任意一种或多种，优选为氢氧化锂
。
[0023]步骤
d
中所述反应的温度为
15
‑
40℃
，优选为
35℃
；步骤
d
中所述反应的时间为1‑
6h
，优选为
3h。
[0024]上述制备方法中，步骤
e
所述洗涤和萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯
。
[0025]步骤
e
中所述结晶时的温度为
0℃。
[0026]本专利技术同时还提供了上述磷酸西格列汀杂质
FP
‑
A
的检测方法，包括：
[0027]仪器设备：高效液相色谱；
[0028]色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
(
月旭
Ultimate XB
‑
C18 4.6
×
250mm
，5μ
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种磷酸西格列汀杂质
FP
‑
A
的制备方法，其特征在于，以磷酸西格列汀为起始原料，在有机溶剂中
、
碱的作用下，与马来酸二甲酯
、2
‑
溴琥珀酸二甲酯或富马酸二甲酯中的任意一种反应，得到中间体粗品，中间体粗品经提纯后再在碱的作用下水解，即得到磷酸西格列汀杂质
FP
‑
A。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，操作步骤包括：
a.
取代反应：将磷酸西格列汀置于反应器中，加入有机溶剂，马来酸二甲酯
、2
‑
溴琥珀酸二甲酯或富马酸二甲酯，搅拌，加入碱，控制温度进行反应，得到反应液；
b.
中间体粗品的制备：将步骤
a
制备得到的反应液减压浓缩，得到油状物，加入水以及有机溶剂进行萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，洗涤后的有机相经干燥后减压浓缩，即得到油状中间体粗品；
c.
中间体粗品的提纯：将步骤
b
制备得到的油状中间体粗品先使用硅胶柱层析进行提纯，然后浓缩得到固体状中间体；
d.
水解反应：将步骤
c
制备得到的固体状中间体置于反应器中，加入水
、
碱，搅拌，控制温度进行反应，得到反应液；
e.
杂质的获取：将步骤
d
得到的反应液中的溶剂全部去除，向残留物中加水至溶解后，再使用有机溶剂洗涤，收集水相，用盐酸调节
pH
值为2‑3，再用有机溶剂萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，向剩余溶液中加入甲基叔丁基醚进行结晶，得到杂质
FP
‑
A。3.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤
a
中所述有机溶剂选四氢呋喃
、
甲苯
、1,4
‑
二氧六环中的任意一种，优选为四氢呋喃
。4.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤
a
中所述碱选自二异丙基乙胺
、
吡啶
、
三乙胺中的任意一种或多种，优选为二异丙基乙胺
。5.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤
a
中所述反应的温...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨莹，赵刚，盖树常，王孟，赫林枫，董浩，张佳萌，
申请(专利权)人：河北龙海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：