一种托伐普坦固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托伐普坦固体分散体，该固体分散体的原料组成包括：托伐普坦

【技术实现步骤摘要】
一种托伐普坦固体分散体及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种托伐普坦的固体分散体以及固体分散体的制备方法
。

技术介绍

[0002]托伐普坦是一种选择性的血管加压素
V2
受体拮抗剂，于
2009
年由
FDA
批准上市，用于治疗临床上显著的高血容量及正常血容量的低钠血症，包括心力衰竭
、
肝硬化和抗利尿激素分泌综合征
。
[0003]托伐普坦的化学名称为：
N
‑
[4
‑
[(5R)
‑7‑
氯
‑5‑
羟基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑1‑
苯并氮杂卓
‑1‑
甲酰基
]‑3‑
甲基苯基
]‑2‑
甲基苯甲酰胺，其结构式如下：
[0004][0005]在生物药剂学分类系统中，托伐普坦属于
BCS
类第Ⅳ类，属于低溶解低渗透类药物
。
其极低的水溶性导致胃肠道吸收差，进而影响生物利用度，因此提高托伐普坦的溶解度一直是其制剂制备中的重点要解决的问题
。
[0006]现有技术中采用不同方法用于解决托伐普坦溶解度低的问题，但仍存在各种各样的不足之处，例如：
[0007]专利
CN102114001A
公开了一种含有托伐普坦的口服固体制剂，该专利对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使
90
％以上原料微粒的粒径小于
75
微米，来提高托伐普坦的溶解度和溶出速度
。
但受限于托伐普坦原料自身晶型的难溶性，微粉化处理增加与溶剂的比表面积的这一办法对提高溶出度效果有限，并不理想
。
[0008]专利
CN101919864A
公开了一种托伐普坦药物组合物及其制备方法，该组合物的组成为托伐普坦
、
羟丙基倍他环糊精
、
微晶纤维素
pH102、
交联聚乙烯吡络烷酮
、
预胶化淀粉
、
乳糖
、
硬脂酸镁，制备过程中，需要将原辅料经气流粉碎处理，工艺复杂不利于产业化
。
[0009]专利
CN101686941A
公开了一种包含苯并氮杂卓的药物固体制剂及其生产方法，所述固体制剂包含托伐普坦和
/
或其盐
、
包含
50
重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素以及
、
至少一种选自羧甲基纤纤维素
、
羧甲基淀粉钠
、
交聚维酮和具有
30
‑
70
μ
m
的平均粒径和
100
‑
200
μ
m
的
90
％累及粒径的低取代羟丙基纤维素的成分
。
在该固体制剂的制备过程中，要将托伐普坦与羟丙基纤维素溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥形成非晶形组合物以改进其溶解度
。
[0010]专利
CN102406622A
公开了一种托伐普坦的固体制剂，该固体制剂包括托伐普坦或其可药用盐以及载体，在制备时，需要将托伐普坦或其可药用盐以及载体一起溶解在有机
溶剂中，然后再通过干燥溶液出去溶剂
。
[0011]专利
CN102470178A
公开了一种托伐普坦固体分散体及其制备方法，该固体分散体包含托伐普坦和交联聚乙烯吡络烷酮
。
在该固体分散体的制备过程中，需要将托伐普坦溶解在有机溶剂中，将交联聚乙烯吡络烷酮溶解或分散在有机溶剂中，最后还需将有机溶剂去除
。
[0012]上述这几种托伐普坦固体制剂制备过程中均需使用大量有机溶剂，一方面对生产车间
、
生产设备要求高，比如需要防爆，造成生产成本较高，一方面不利于环境保护，难以适应现在绿色生产的趋势
。
[0013]专利
CN102793706A
公开了一种托伐普坦固体分散体的制备方法，该方法采用热熔挤出工艺，将托伐普坦
、
载体
、
增塑剂混匀后在热熔挤出机中加热熔融后挤出，然后冷却的到固体分散体，用于改善托伐普坦溶的溶解性
。
该固体分散体虽改善了制剂溶出度，但未满足制剂在溶出介质的漏槽条件
。
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解
‑
吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～5倍
。
国家药品监督管理局药品审评中心发布的
《
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则
》
中指出溶出介质的体积一般为
500、900
或
1000mL
，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件
。
但在该专利中的固体分散体受限于其对难溶性原料的增溶效果，需在溶出介质中加入表面活性剂测定制剂溶出行为，但这样做可能会“掩盖”制剂的某些性能，并非具备区分力的溶出介质，极有可能出现体外溶出曲线相似，体内不等效的情况，影响检测结果的准确性
。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是提供一种托伐普坦固体分散体，该固体分散体能够使托伐普坦原料的溶解度明显增加
。
[0015]为了实现上述目的，专利技术人提供了以下技术方案
。
[0016]一种托伐普坦固体分散体，所述固体分散体的原料组成包括：托伐普坦
、
亲水性载体材料
、
碳酸氢盐
。
[0017]根据需要，上述固体分散体的原料组成还可以加入增塑剂和
/
或有机酸
。
[0018]上述托伐普坦固体分散体，以重量百分比计，所述固体分散体的原料组成为：托伐普坦5％
‑
30
％
、
亲水性载体材料5％
‑
60
％
、
碳酸氢盐2％
‑
20
％
、
增塑剂0％
‑
15
％
、
有机酸0％
‑
20
％
。
[0019]上述托伐普坦固体分散体的组成中，托伐普坦与亲水性载体材料的重量比为
1:0.5
‑
10、
碳酸氢盐与亲水性载体材料的重量比为
1:1
‑
5、
碳酸氢盐与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种托伐普坦固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的原料组成包括：托伐普坦
、
亲水性载体材料
、
碳酸氢盐
。2.
根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的原料组成还包括增塑剂和
/
或有机酸
。3.
根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，以重量百分比计，所述固体分散体的原料组成为：托伐普坦5％
‑
30
％
、
亲水性载体材料5％
‑
60
％
、
碳酸氢盐2％
‑
20
％
、
增塑剂0％
‑
15
％
、
有机酸0％
‑
20
％
。4.
根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的原料组成中，托伐普坦与亲水性载体材料的重量比为
1:0.5
‑
10、
碳酸氢盐与亲水性载体材料的重量比为
1:1
‑
5、
碳酸氢盐与有机酸的重量比为
1:1
‑
5。5.
根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的原料组成中，托伐普坦与亲水性载体材料的重量比为
1:2、
碳酸氢盐与亲水性载体材料的重量比为
1:3、
碳酸氢盐与有机酸的重量比为
1:3。6.
根据权利要求1‑5任意一项所述的固体分散体，其特征在于，所述亲水性载体材料选自聚乙烯醇
、
羟丙甲纤维素
、
羟丙基纤维素
、
聚乙二醇
、
聚乙烯吡络烷酮
、
共聚维酮
、
聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物中的任意一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：王蒙，杨翠翠，杜兴苗，蔡向杰，胡振静，商莹，
申请(专利权)人：河北龙海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：