一种吡拉西坦原料的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学合成技术领域，提出了一种吡拉西坦原料的制备方法，包括以下步骤：S1、将α

【技术实现步骤摘要】
一种吡拉西坦原料的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学合成
，具体的，涉及一种吡拉西坦原料的制备方法。

技术介绍

[0002]吡拉西坦，为γ
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氨基丁酸的衍生物，是一种新型促思维记忆药。可以改善人体脑部代谢的药物，从药物化学角度讲属于氨基丁酸的环形衍生物。此药物可以对抗由于化学因素或者物理因素导致的脑功能损伤，能够改善记忆能力，进而提高学习能力。在临床上主要用于急慢性脑血管疾病、脑外部损伤、中毒性脑部疾病导致的记忆力减退、脑功能障碍的治疗。通常是治疗脑外伤和急慢性脑血管疾病，对于多种原因导致的记忆减退和脑功能障碍，有一定治疗效果，如果患者是由于脑外伤出现的记忆力减退，可以通过药物达到治疗的效果，吡拉西坦片原研为比利时UCB pharm GmbH于1963年研制成功，并且在20世纪70年代以商品名Nootropil销售，用于治疗记忆和平衡问题，上市后在市场上引起强烈反响。我国于1980年由东北制药总厂首先仿制成功，批量生产并上市销售。但是市场上销售的吡拉西坦原料生产厂商较少，并且生产工艺复杂，耗时耗能，因此价格居高不下。
[0003]CN94100107.5公开了一种合成α
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吡咯烷酮乙酰胺的方法，该制备方法使用α
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吡咯烷酮为起始原料，经过碱金属
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钠经过高温和长达50小时的反应，制备出吡拉西坦粗品，在经过异丙醇重结晶得到吡拉西坦，然而碱金属化学性质十分非常活泼，不易存放，并且能与水反应生成氢氧化钠，并且放出大量氢气，有极大的安全隐患，此方法的总收率仅仅达到36％。
[0004]CN99112714.5公开了一种吡拉西坦合成新方法，该制备方法使用4
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氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐、碱和醇类有机溶剂混合后，加热回流30h，得到粗品，再经过重结晶得到吡拉西坦原料。然而此种方法的原料购买成本较高，反应过程中需要加热回流30h，耗时耗能。极大的提高了成本。
[0005]CN201210252587.6公开了一种吡拉西坦合成新方法，将4
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氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺盐酸盐、碱和醇类有机溶剂混合后，加热回流20
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30小时，热滤，减压蒸出溶剂，残留物经过重结晶，得到吡拉西坦成品，此方法虽然只有一步化学反应，但是反应30小时，耗时耗能，并且4
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氯丁酰氯的购买成本较高，并且腐蚀性较强，对设备有极大的损耗。
[0006]CN201410680378.0公开了一种促智药吡拉西坦的合成新方法，该制备方法以α
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吡咯烷酮为原料，通过甲醇钠甲醇溶液制备钠盐后，再与氯乙酸甲酯进行反应，制备出中间体吡咯烷酮乙酸甲酯，次中间体还需要进行减压蒸馏的纯化，再与氨气进行反应得到吡拉西坦粗品，再经过异丙醇重结晶得到吡拉西坦。由于吡咯烷酮乙酸甲酯的沸点高达260℃。减压蒸馏时极大的消耗了能源，造成了浪费，并且还耗时。
[0007]CN201711413080.3公开了一种合成吡拉西坦的新方法，该方法具体步骤为将溴乙酸、乙醇和苯，通入氨气后，加入浓硫酸，在沸水浴上回流分出醇和水，得到吡拉西坦粗品，在氢氧化钾存在下，在甲苯中进行重结晶，此方法使用了剧毒品，苯以及腐蚀性极强的浓硫酸，对人和环境有较大的危险，因此不适合大规模生产。
[0008]CN201910366788.0公开了一种吡拉西坦的合成工艺，该制备方法将甘氨酰胺盐酸盐，相转移催化剂、碱混合，控制温度滴加4
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氯丁酰氯溶液反应，调pH、过滤、得到吡拉西坦粗品，再经过异丙醇重结晶得到吡拉西坦。但是4
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氯丁酰氯的购买成本较高，并且腐蚀性较强，对设备有极大的损耗。
[0009]因此亟待开发一种工艺简便、安全、成本低廉的吡拉西坦生产工艺。

技术实现思路

[0010]本专利技术提出一种吡拉西坦原料的制备方法，解决了相关技术中吡拉西坦合成工艺复杂、安全性低、原料成本高的问题，并且提高了吡拉西坦的收率和纯度。
[0011]本专利技术的技术方案如下：
[0012]一种吡拉西坦原料的制备方法，包括以下步骤：
[0013]S1、将α
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吡咯烷酮加入到溶剂和甲醇钠溶液，干燥，得到α
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吡咯烷酮钠盐；
[0014]S2、将α
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吡咯烷酮钠盐进行酯化，得到α
‑
吡咯烷酮乙酸甲酯；
[0015]S3、将α
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吡咯烷酮乙酸甲酯进行氨化，得到吡拉西坦粗品；
[0016]S4、吡拉西坦粗品纯化后，得到吡拉西坦；
[0017]所述S1中溶剂为甲苯、乙腈、二甲基亚砜中的一种。
[0018]作为进一步技术方案，所述溶剂为乙腈、二甲基亚砜中的一种。
[0019]作为进一步技术方案，所述溶剂为二甲基亚砜。
[0020]作为进一步技术方案，所述甲醇钠溶液为甲醇钠甲醇溶液。
[0021]作为进一步技术方案，所述S1中反应温度为90
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110℃，反应时间为1
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3h。
[0022]作为进一步技术方案，所述S2中酯化为，将α
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吡咯烷酮钠盐、催化剂加入到溶剂中混合均匀，再加入氯乙酸甲酯反应后，得到α
‑
吡咯烷酮；所述S2中溶剂为甲苯、乙腈、二甲基亚砜中的一种。
[0023]作为进一步技术方案，所述S2中酯化为，将α
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吡咯烷酮钠盐、催化剂加入到溶剂中，搅拌，加入氯乙酸甲酯，反应后，抽滤，减压浓缩，蒸出溶剂，得到α
‑
吡咯烷酮乙酸甲酯。
[0024]作为进一步技术方案，所述催化剂的添加量为α
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吡咯烷酮摩尔量的1％
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10％。
[0025]作为进一步技术方案，所述S2中反应温度为15
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35℃，反应时间为1
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10h。
[0026]作为进一步技术方案，所述催化剂包括苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或多种。
[0027]作为进一步技术方案，所述S3中氨化为通入氨气进行氨化，氨气的量为α
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吡咯烷酮摩尔量的2
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5倍。
[0028]作为进一步技术方案，所述S3中氨化温度为0
‑
50℃，氨化时间为2
‑
9.5h。
[0029]作为进一步技术方案，所述S3中氨化为，将α
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吡咯烷酮乙酸甲酯加入到有机溶剂中混合均匀，通入氨气反应后，过滤，加入到有机溶剂中，过滤，洗涤，得到吡拉西坦粗品。
[0030]作为进一步技术方案，所述S4中纯化为，将吡拉西坦粗品、有机溶剂和活性炭混合后回流，重结晶，过滤，烘干，得到吡拉西坦。
[0031]作为进一步技术方案，所述回流时间为0.5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡拉西坦原料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将α
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吡咯烷酮加入到溶剂和甲醇钠溶液，反应得到α
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吡咯烷酮钠盐；S2、将α
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吡咯烷酮钠盐进行酯化，得到α
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吡咯烷酮乙酸甲酯；S3、将α
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吡咯烷酮乙酸甲酯进行氨化，得到吡拉西坦粗品；S4、吡拉西坦粗品纯化后，得到吡拉西坦；所述S1中溶剂为甲苯、乙腈、二甲基亚砜中的一种。2.根据权利要求1所述的一种吡拉西坦原料的制备方法，其特征在于，所述S1中反应温度为90
‑
110℃，反应时间为1
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3h。3.根据权利要求1所述的一种吡拉西坦原料的制备方法，其特征在于，所述S2中酯化为，将α
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吡咯烷酮钠盐、催化剂加入到溶剂中混合均匀，再加入氯乙酸甲酯反应后，得到α
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吡咯烷酮；所述S2中溶剂为甲苯、乙腈、二甲基亚砜中的一种。4.根据权利要求3所述的一种吡拉西坦原料的制备方法，其特征在于，所述催化剂的添加量为α
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吡咯烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：金凯，盖树常，赵刚，胡振静，付朋远，蔡向杰，
申请(专利权)人：河北龙海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：