异烟肼注射液的制备方法技术

本发明专利技术提供一种异烟肼注射液的制备方法，所述异烟肼注射液的每个单位制剂中含有异烟肼100mg、氯化钠18.2mg、注射用水2ml以及适量盐酸，所述制备方法包括如下步骤：通过多管路从配制罐的上下以及四周多角度向25℃

【技术实现步骤摘要】
异烟肼注射液的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种异烟肼注射液的制备方法。

技术介绍

[0002]结核病，是由结核杆菌感染引起的一种慢性传染病，以肺结核多见，居各类传染病之首。目前我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，年发病人数约为100万，占据全球约14％。目前，我国肺结核患者成功治愈率达90％以上，超世界卫生组织要求的85％。
[0003]众多结核病治疗药物中，异烟肼别名雷米封，作为抗结核药物在临床中广泛应用，是一线抗结核药物。异烟肼注射液于1960年6月在日本上市，上市50多年来临床使用治疗结核病疗效显著，不良反应少。
[0004]目前市场存在异烟肼多种剂型，在所用剂型中异烟肼注射液对于不能口服给药的严重结核病患者具有起效快、迅速稳定病情的特点。目前在欧美、日本等发达国家仍在沿用，在我国和广大发展中国家仍是临床一线用药，临床治疗成本低、疗效确切，具有不可取代性。
[0005]异烟肼在氧化、水解条件下，可降解出遗传毒性杂质游离肼，目前异烟肼注射液制备工艺中多在参比制剂处方基础上加入依地酸二钠起到鳌合剂和抗氧剂作用。本专利技术在配制过程通过多管路向注射用水中充入氮气、灌装阶段在前后两个步骤充入充氮以及快速升降温灭菌工艺控制可降解遗传毒性杂质游离肼以及有关物质。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了克服现有技术的缺陷，，提供一种异烟肼注射液及其制备方法，提高异烟肼注射液的质量和稳定性。
[0007]本专利技术中所述的异烟肼注射液，每个单位制剂中含有异烟肼100mg、氯化钠18.2mg、注射用水2ml以及适量盐酸。该注射液中异烟肼作为主成分，氯化钠作为等渗剂；盐酸作为pH值调节剂，使注射液是适用于人注射施药且pH值可以被调节6.0
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7.5。
[0008]本专利技术提供一种异烟肼注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0009]通过多管路从配制罐的上下以及四周多角度向25℃
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55℃注射用水中充入氮气，投入氯化钠，搅拌使全部溶解；检测水中溶解氧低于5ppm时，投入异烟肼，全部溶解后，使用盐酸调节pH值至6.0
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7.5，对空安瓿瓶进行充氮，之后进行药液灌装，再进行充氮，熔封安瓿瓶，湿热灭菌。
[0010]在一些实施方式中，安瓿瓶为2ml中性硼硅玻璃安瓿瓶。
[0011]在一些实施方式中，投入氯化钠并全部溶解后，氯化钠浓度为0.906％。
[0012]在一些实施方式中，使用盐酸调节pH值至6.3
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6.8，最优值为6.5。
[0013]在一些实施方式中，投入异烟肼并全部溶解后，异烟肼浓度为5.0％。
[0014]本专利技术提供一种异烟肼注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0015](1)配制：在配液罐中加入总配制体积70％
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90％新制注射用水，降低注射用水温
度在25℃
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55℃之间，持续充入氮气，氮气压力在0.10Mpa
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0.50Mpa之间，投入氯化钠，搅拌使全部溶解；检测水中溶解氧低于5ppm时，投入异烟肼，全部溶解后，使用浓度为0.4％
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1.0％盐酸溶液调节pH值至6.0
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7.5，整个配制过程不使用药用活性炭，完成pH值调节后，采用孔径为0.45μm和0.22μm两级聚醚砜滤芯进行过滤；
[0016](2)灌装：采用灌装前充氮、灌装、充氮、熔封工艺，灌装药包材采用2ml中性硼硅玻璃安瓿，在灌装前对药液过滤，采用孔径0.22μm聚醚砜滤芯，其中灌装前充氮步骤的氮气气流量为10L
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50L/min，时间为1S
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5S，灌装后再次进行充氮，充氮气流量为10L
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50L/min，时间为1S
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5S；
[0017](3)灭菌：采用湿热灭菌工艺，恒温阶段要求：8≤F0值≤12，升温至恒温阶段总时间不超过900秒，其中100℃至恒温阶段不超过480秒，恒温结束后降温阶段总时间不超过900秒，其中恒温结束后降温至100℃不超过480秒。
[0018]在本专利技术中对异烟肼、氯化钠、盐酸没有限定供应商要求，但是因为生产过程不使用药用活性炭，故在选择异烟肼及氯化钠供应商时会严格审查原辅料生产工艺，从生产工艺中进一步控制细菌内毒素和微生物并降低其限度，严格控制原辅料生产环境，保证整个生产环境符合GMP要求；并对异烟肼和氯化钠制定严格的细菌内毒素和微生物限度标准。
[0019]本专利技术提供的异烟肼注射液的制备方法，通过对原辅料进行微生物限度控制、制剂生产过程中环境及生产工艺控制，保证整个生产过程符合GMP要求及药品产品质量要求，严格控制细菌内毒素和微生物限度，并有实时在线监控设施，不仅提高异烟肼注射液的无菌保证水平，还有效降低了有关物质以及遗传毒性杂质游离肼。通过加速试验数据对比，遗传毒性杂质游离肼明显低于参比制剂，有关物质控制水平不低于参比制剂。
具体实施方式
[0020]以下结合具体实施例对本专利技术进行详细说明，本专利技术所提供的实施例仅是用以帮助理解本专利技术所提供的技术方案，而不能限定本专利技术的保护范围；本专利技术可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
[0021]实施例1(S1)：配制量100L
[0022]A配制：在配液罐加入75L注射液用水，持续充入氮气，氮气的压力为0.30Mpa，降温到30℃，投入氯化钠906g，搅拌使全部溶解；检测水中溶解氧为4.2ppm，投入异烟肼5.0kg，全部溶解后，使用浓度为0.5％盐酸溶液调节pH值至6.5，补加注射液用水至配制量，搅拌。
[0023]B过滤：使用0.45um聚醚砜滤芯、0.22um聚醚砜滤芯过滤至灌装岗位缓冲罐。
[0024]C灌封：药液0.22um聚醚砜滤芯过滤至灌装机，已经完成清洗烘干的2ml中性硼硅玻璃安瓿充入氮气，氮气流量为20L/min，时间为2.0S，灌装，装量控制在2.15
±
0.3ml，灌装后充入氮气保护，氮气流量为40L/min，时间为1.0S。
[0025]D灭菌检漏：灌封后安瓿瓶装盘传送到灭菌岗位，恒温灭菌条件：温度121℃，灭菌时间8min，F0值>8，检漏后，55℃出柜。
[0026]样品0天检测结果见下表
[0027][0028]实施例2(S2)：配制量100L
[0029]A配制：在配液罐加入80L注射液用水，持续充入氮气，氮气的压力为0.30Mpa，降温到33℃，投入氯化钠906g，搅拌使全部溶解；检测水中溶解氧为4.0ppm，投入异烟肼5.0kg，全部溶解后，使用浓度为0.5％盐酸溶液调节pH值至6.0，补加注射液用水至配制量，搅拌。
[0030]B过滤：使用0.45um聚醚砜滤芯、0.22um聚醚砜滤芯过滤至灌装岗位缓冲罐。
[0031]C灌封：药液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异烟肼注射液的制备方法，所述异烟肼注射液的每个单位制剂中含有异烟肼100mg、氯化钠18.2mg、注射用水2ml以及适量盐酸，所述制备方法包括如下步骤：通过多管路从配制罐的上下以及四周多角度向25℃
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55℃注射用水中充入氮气，投入氯化钠，搅拌使全部溶解；检测水中溶解氧低于5ppm时，投入异烟肼，全部溶解后，使用盐酸调节pH值至6.0
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7.5，对空安瓿瓶进行充氮，之后进行药液灌装，再进行充氮，熔封安瓿瓶，湿热灭菌。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述安瓿瓶为2ml中性硼硅玻璃安瓿瓶。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于投入氯化钠并全部溶解后，氯化钠浓度为0.906％。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于调节pH值至6.3
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6.8。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于调节pH值至6.5。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于投入异烟肼并全部溶解后，异烟肼浓度为5.0％。7.一种异烟肼注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)配制：在配液罐中加入总配制体积70％
‑
90％新制注射用水，降低注射用水温度在25℃<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李士磊，盖树常，蔡向杰，余婵娟，陈佳乐，胡振静，孙伶，
申请(专利权)人：河北龙海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：