用于制备布瓦西坦及其相关中间体的方法技术

本公开提供了一种用于制备布瓦西坦的方法，其包括以下步骤1)使(R)

【技术实现步骤摘要】
用于制备布瓦西坦及其相关中间体的方法


[0001]本公开涉及用于制备布瓦西坦及其相关中间体的方法。

技术介绍

[0002]布瓦西坦是用于治疗难治性癫痫的重要药物，其作为新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可有效抑制神经元电压依赖性钠通道。2016年初，相继在欧盟和美国获批上市。
[0003]现有技术中，存在多种合成布瓦西坦的路线，如专利CN101263113B、专利WO2007065634、专利CN105646319等中所报道的。然而，这些路线仍存在产物收率较低的缺陷，亟待优化。

技术实现思路

[0004]为了解决上述问题，本公开提供一种新的合成布瓦西坦及其相关中间体的方法，其具备合成路线短、反应温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低等优点。
[0005]具体地，本公开的第一方面提供用于制备布瓦西坦的方法，其包括以下步骤：
[0006]1)制备(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯
[0007]在反应器中、氮气保护下，依次加入无水氯化锌3g、(R)
‑4‑
丙基
‑
4,5
‑
二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮12g、30mL溶剂以及20mL二氯亚砜，充分搅拌15分钟后，升温至65℃反应10小时后，降至室温并过滤，将滤液减压蒸馏去除甲苯、正己烷和二氯亚砜，得到淡黄色液体，即(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯(收率87％)；
[0008]2)制备(R)/>‑
N
‑
((S)
‑1‑
氨基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(氯甲基)己酰胺
[0009]在反应器中、氮气保护下，依次加入上述步骤1)的产物(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯2g、S
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐1.7g、溶剂40mL、三乙胺2.4g，然后在冰浴下搅拌并反应24小时后，加入40mL水/乙醇混合物，水和乙醇体积比为6:1，萃取分出有机相，再用40mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤并对滤液浓缩处理，得到(R)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
氨基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(氯甲基)己酰胺；
[0010]3)制备布瓦西坦粗品
[0011]在反应器中、氮气保护下，依次加入上述步骤2)获得的(R)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
氨基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(氯甲基)己酰胺10g、四丁基氯化铵2.4g、无水硫酸钠5.6g、二氯甲烷200mL，充分搅拌后，再加入固体KOH4.4g，然后使体系在
‑
10℃反应24小时后，饱和氯化铵淬灭反应，分出有机相，用50mL二氯甲烷萃取水相三次并合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压蒸干得布瓦西坦粗品；
[0012]4)布瓦西坦粗品精制处理
[0013]对上述步骤3)获得的布瓦西坦粗品进行重结晶处理，以得到精制布瓦西坦。
[0014]在一种优选实施方案中，所述步骤1)中的溶剂为甲苯和正己烷，所述甲苯和正己烷的体积比为1:2
‑
2:1。
[0015]在一种优选实施方案中，所述步骤1)中的溶剂为甲苯和正己烷，所述甲苯和正己烷的体积比为1:1。
[0016]在一种优选实施方案中，所述步骤2)中的溶剂为二氯甲烷和二甲基亚砜，所述二氯甲烷和二甲基亚砜的体积比为1:2
‑
2:1。
[0017]在一种优选实施方案中，所述步骤2)中的溶剂为二氯甲烷和二甲基亚砜，所述二氯甲烷和二甲基亚砜的体积比为1:1。
[0018]在一种优选实施方案中，所述步骤4)通过以下步骤进行：
[0019]在反应器中，依次加入上述步骤3)获得的布瓦西坦粗品15g、烷溶剂2ml、醚溶剂8ml，然后在加热下搅拌使得布瓦西坦粗品完全溶解后，对体系冰浴并开始滴加5ml酮溶剂，控制在30分钟内滴加完毕，然后静置24小时，析出白色晶体，过滤并真空干燥后，得到精制布瓦西坦。
[0020]在一种优选实施方案中，所述烷溶剂为环己烷。
[0021]在一种优选实施方案中，所述醚溶剂为甲基叔丁基醚。
[0022]在一种优选实施方案中，所述酮溶剂为丙酮。
[0023]本公开的第二方面提供通过上述第一方面所述的方法制备得到的布瓦西坦。
[0024]参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其它特征、方面和优点。
具体实施方案
[0025]除非另有限定，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，则以本说明书中的定义为准。
[0026]除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
[0027]本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
[0028]当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、重量份或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
[0029]此外，在本公开的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
[0030]除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
[0031]以下详细描述本公开。
[0032]实施例
[0033]原料：
[0034]以下原料均购自国药集团化学试剂有限公司，并经过干燥处理。
[0035]实施例1
[0036]制备布瓦西坦，步骤如下：
[0037]1)制备(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯
[0038]在反应器中、氮气保护下，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于制备布瓦西坦的方法，其包括以下步骤：1)制备(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯在反应器中、氮气保护下，依次加入无水氯化锌3g、(R)
‑4‑
丙基
‑
4,5
‑
二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮12g、30mL溶剂以及20mL二氯亚砜，充分搅拌15分钟后，升温至65℃反应10小时后，降至室温并过滤，将滤液减压蒸馏去除甲苯、正己烷和二氯亚砜，得到淡黄色液体，即(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯(收率87％)；2)制备(R)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
氨基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(氯甲基)己酰胺在反应器中、氮气保护下，依次加入上述步骤1)的产物(R)
‑3‑
(氯甲基)己酰氯2g、S
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐1.7g、溶剂40mL、三乙胺2.4g，然后在冰浴下搅拌并反应24小时后，加入40mL水/乙醇混合物，水和乙醇体积比为6:1，萃取分出有机相，再用40mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤并对滤液浓缩处理，得到(R)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
氨基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(氯甲基)己酰胺；3)制备布瓦西坦粗品在反应器中、氮气保护下，依次加入上述步骤2)获得的(R)
‑
N
‑
((S)
‑1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：丁路遥，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：