用于制备氯沙坦钾及其相关中间体的方法技术

本公开提供了一种用于制备氯沙坦钾的方法，其包括以下步骤：(1)制备氯沙坦烃化物：以氢氧化钠、水、甲苯、咪唑醛、氰基溴联苯和四丁基溴化铵、硼氢化钠为起始原料，制备氯沙坦烃化物；(2)制备氯沙坦：以甲苯、二甲基亚砜、上述步骤(1)制备的氯沙坦烃化物、叠氮化钠和三乙胺盐酸盐为起始原料，制备氯沙坦烃化物；(3)制备氯沙坦钾：以异丙醇、上述步骤(2)制备的氯沙坦为起始原料，制备氯沙坦烃化物粗品并经过重结晶处理，得到氯沙坦钾。本公开的方法具备反应收率高的优点，非常适合于产业化生产。非常适合于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
用于制备氯沙坦钾及其相关中间体的方法


[0001]本公开涉及用于制备氯沙坦钾及其相关中间体的方法。

技术介绍

[0002]氯沙坦钾属于五大类常用降压药物之一，该类药物作用于我们机体的肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统，通过抑制血管紧张素II与其I型受体的结合抑制血管收缩，从而降低血压主要用于治疗原发性的高血压。同时，它还可以用来降低糖尿病肾病患者的尿蛋白。正是由于上述原因，其应用范围正在逐步拓展。
[0003]现有技术中，存在多种合成氯沙坦钾的路线，但这些路线仍存在产物收率较低的缺陷，亟待优化。

技术实现思路

[0004]为了解决上述问题，本公开提供一种新的合成氯沙坦钾及其相关中间体的方法，其具备产物收率高的优点。
[0005]具体地，本公开的第一方面提供用于制备氯沙坦钾的方法，其包括以下步骤：
[0006](1)制备氯沙坦烃化物：
[0007]以氢氧化钠、水、甲苯、咪唑醛、氰基溴联苯和四丁基溴化铵、硼氢化钠为起始原料，制备氯沙坦烃化物；
[0008](2)制备氯沙坦
[0009]以甲苯、二甲基亚砜、上述步骤(1)制备的氯沙坦烃化物、叠氮化钠和三乙胺盐酸盐为起始原料，制备氯沙坦烃化物；
[0010](3)制备氯沙坦钾
[0011]以异丙醇、上述步骤(2)制备的氯沙坦为起始原料，制备氯沙坦烃化物粗品并经过重结晶处理，得到氯沙坦钾。
[0012]在一种实施方案中，所述步骤(1)包括：
[0013]在反应容器中、氮气保护下，依次加入氢氧化钠24g、水200g、甲苯400g、咪唑醛80g、氰基溴联苯123g和四丁基溴化铵11g，在室温下(约28℃)搅拌10小时后，除去水层，再加入10％氢氧化钠水溶液300mL洗涤有机层，然后在室温下(约28℃)，再缓慢加硼氢化钠16g和甲醇80g，然后将体系升温至65℃，反应7小时。反应结束后，再加入水300g，冰浴冷却2小时后，析出产品、过滤，并用水和丙酮的混合物(水和丙酮重量比为3:1)洗涤滤饼三次后，将滤饼真空干燥，得到氯沙坦烃化物。
[0014]在一种实施方案中，所述步骤(2)包括：
[0015]在反应容器中、氮气保护下，依次加入甲苯300g、二甲基亚砜100g、上述步骤(1)制备的氯沙坦烃化物120g、叠氮化钠60g和三乙胺盐酸盐130g，然后升温至110℃，反应24小时，反应结束，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液，调节pH为11，分液并除去水层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用浓盐酸调至pH为2，抽滤并用水和丙酮的混合物(水和丙酮重
量比为3:1)洗涤滤饼三次后，将滤饼真空干燥，得到氯沙坦。
[0016]在一种实施方案中，所述步骤(3)包括：。
[0017]在反应容器中、氮气保护下，依次加入异丙醇800g、上述步骤(2)制备的氯沙坦100g，升温至50℃，然后滴加30％氢氧化钾水溶液，调节pH为11，反应3小时后，减压蒸馏至溶液体积缩小至原体积的三分之一后，向体系中加入1000g重结晶溶剂，然后进行冰浴并静置24小时，至大量晶体析出；过滤，并真空干燥该晶体得氯沙坦钾
[0018]优选地，所述重结晶溶剂为异丙醇和丙酮的混合物。
[0019]更优选地，所述重结晶试剂是异丙醇和丙酮的按重量比1:1
‑
6:1的混合物。
[0020]最优选地，所述重结晶试剂是异丙醇和丙酮的按重量比4:1的混合物。
[0021]本公开的第二方面提供由上述方法制备得到的氯沙坦钾。
[0022]参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其它特征、方面和优点。
具体实施方案
[0023]除非另有限定，本文使用的所有科技术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，则以本说明书中的定义为准。
[0024]除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
[0025]本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
[0026]当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、重量份或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
[0027]此外，在本公开的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
[0028]除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
[0029]以下详细描述本公开。
[0030]实施例
[0031]实施例1
[0032](1)制备氯沙坦烃化物
[0033]在反应容器中、氮气保护下，依次加入氢氧化钠24g、水200g、甲苯400g、咪唑醛80g、氰基溴联苯123g和四丁基溴化铵11g，在室温下(约28℃)搅拌10小时后，除去水层，再加入10％氢氧化钠水溶液300mL洗涤有机层，然后在室温下(约28℃)，再缓慢加硼氢化钠
16g和甲醇80g，然后将体系升温至65℃，反应7小时。反应结束后，再加入水300g，冰浴冷却2小时后，析出产品、过滤，并用水和丙酮的混合物(水和丙酮重量比为3:1)洗涤滤饼三次后，将滤饼真空干燥，得到氯沙坦烃化物，即4'
‑
[(2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑5‑
羟甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基]‑
1,1'
‑
联苯
‑2‑
甲腈(CAS：114772
‑
55
‑
3)，收率为97.1％；
[0034](2)制备氯沙坦
[0035]在反应容器中、氮气保护下，依次加入甲苯300g、二甲基亚砜100g、上述步骤(1)制备的氯沙坦烃化物120g、叠氮化钠60g和三乙胺盐酸盐130g，然后升温至110℃，反应24小时，反应结束，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液，调节pH为11，分液并除去水层。用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于制备氯沙坦钾的方法，其特征在于，其包括以下步骤：(1)制备氯沙坦烃化物：以氢氧化钠、水、甲苯、咪唑醛、氰基溴联苯和四丁基溴化铵、硼氢化钠为起始原料，制备氯沙坦烃化物；(2)制备氯沙坦以甲苯、二甲基亚砜、上述步骤(1)制备的氯沙坦烃化物、叠氮化钠和三乙胺盐酸盐为起始原料，制备氯沙坦烃化物；(3)制备氯沙坦钾以异丙醇、上述步骤(2)制备的氯沙坦为起始原料，制备氯沙坦烃化物粗品并经过重结晶处理，得到氯沙坦钾。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：在反应容器中、氮气保护下，依次加入氢氧化钠24g、水200g、甲苯400g、咪唑醛80g、氰基溴联苯123g和四丁基溴化铵11g，在室温下(约28℃)搅拌10小时后，除去水层，再加入10％氢氧化钠水溶液300mL洗涤有机层，然后在室温下(约28℃)，再缓慢加硼氢化钠16g和甲醇80g，然后将体系升温至65℃，反应7小时。反应结束后，再加入水300g，冰浴冷却2小时后，析出产品、过滤，并用水和丙酮的混合物(水和丙酮重量比为3:1)洗涤滤饼三次后，将滤饼真空干燥，得到氯沙坦烃化物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：在反应容器中、氮气保护下，依次加入甲苯300g、二甲基亚砜100g、上述步骤(1)制备的氯沙坦烃化物120g...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新龙，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：