一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术设计了一种新的小分子抑制剂，其抗凝血作用和口服吸收具有显著改善，与已公开的具有类似母核结构的专利化合物相比，本发明专利技术的化合物具有更高的活性。特别是本发明专利技术化合物表现出优异的抗凝活性、并具有更优的药代性质，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。血管疾病及血栓症状。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]血栓性疾病是由血栓形成和血栓栓塞这两种病理机制所引起的疾病。全球血栓性疾病患者超过1000万，我国每年大约有3％的人群会发生不同程度的血栓性疾病。血栓会加剧高血压、高血脂及糖尿病患者的心血管事件风险，增加死亡率。目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要有抗凝药物和抗血小板药，但它们并不能区分病理凝血和生理凝血，在治疗血栓的同时也会引起严重的出血并发症(bleeding)，限制了其临床应用。因此迫切需要新的抗凝血药物。
[0003]凝血因子XI(FXI)是内源性凝血途径中的关键蛋白酶，凝血因子XI的活化后变成凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应的扩增阶段中起主要作用。研究表明，FXI基因沉默的小鼠对血栓形成具有保护作用，但不会增加出血时间。先天FXI缺陷的患者(血友病C)并不会自发出血，且成年时期不会表现出症状，只有部分患者在手术或者创伤后可能会发生轻度或者中度的出血倾向。流行病学研究表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式AI所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式：其中，R3选自取代或非取代C1～C5烷基，所述取代基为C1～C3烷基、卤素、硝基；R1选自卤素；R2选自被1
‑
5个R7取代的
‑
(CH2)
n
‑
4至6元杂环基；R4选自H、被1
‑
5个卤素取代的C1
‑
4烷基；R5选自H、被1
‑
5个R8取代的C1‑
C4烷基、被1
‑
5个R8取代的芳基、被1
‑
5个R8取代的不饱和杂环基；R7选自氢、卤素、取代或非取代的C1‑
C8烷基、取代或非取代C1～C8烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或非取代的3～8元环烷基、取代或非取代的5～8元不饱和杂环基，杂原子个数为1～4个，取代基选自卤素、C1‑4烷基；R8选自自H、卤素、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑
C6烷基、＝O、
‑
(CH2)nCN、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝NH)NHR
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(N
‑
CN)NHR
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a C(NH)NHR
a
、
‑
(CH2)
n
‑
N＝CR
b
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a C(＝S)NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
R
c
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)n
‑
NR
a
S(＝O)
p
R
c
、被1
‑
5个R9取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3至C
10
碳环基、被1
‑
5个R9取代的
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基和被1
‑
5个R6取代的
‑
O
‑
4至10元杂环基；R9选自H、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、＝O、
‑
(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
CN、卤素、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C3至C
10
碳环基和被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基；R
a
选自H、CN、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑
C6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑
C6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑
C6炔基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3至C
10
碳环基和被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
杂环基；或者Ra和Ra与它们都连接的氮原子一起形成被0
‑
5个R
e
取代的杂环；R
b
选自H、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑
C6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑
C6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑
C6炔基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3至C
10
碳环基和被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
杂环基；R
c
选自被0
‑
5个R
e
取代的C1‑
C6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑
C6烯基、被0
‑
5个R
e
取...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐燕军，李清，蒙柳卫，张裔，邓小艳，祁伟，冯建，熊亮，谭康利，付熙，吴逢伟，
申请(专利权)人：成都泰和伟业生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：