一种制备阿托伐他汀钙的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备阿托伐他汀钙的方法。所述方法包括：一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：ATO

【技术实现步骤摘要】
一种制备阿托伐他汀钙的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备阿托伐他汀钙的方法。

技术介绍

[0002]阿托伐他汀(Atorvastatin)的化学名称是[R
‑
(R*，R*)]‑2‑
(4
‑
氟苯基)
‑
β，δ
‑
二羟基
‑5‑
(1
‑
甲基乙基)
‑3‑
苯基
‑4‑
[(苯基氨基)羰基]‑
1H
‑
吡咯
‑1‑
庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可有效地用作酶3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰基
‑
辅酶A还原酶(HMG
‑
CoA还原酶)的抑制剂，因此可用作降血脂药和降血胆固醇药。
[0003]现有技术中，阿托伐他汀的半钙盐的制备方法为：以(4R
‑
cis)
‑6‑
氰甲基
‑
2,2
‑‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
乙酸叔丁酯(ATO
‑
8)为起始原料,经催化氢化后得到(4R,6R)
‑6‑
氨乙基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧已环乙酸叔丁酯(ATO
‑
9),然后再与4
‑
氟
‑
α
‑
[2
‑
甲基
‑1‑
氧丙基]‑
γ
‑
氧代
‑
N,β
‑
二苯基苯丁酰胺(M4)进行缩合,最终得到6
‑
[2
‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(1
‑
异丙基)
‑3‑
苯基
‑4‑
[(苯胺)羰基]‑1‑
吡咯
‑1‑
基]‑
乙基]‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO
‑
10)。
[0004]现有技术中，以催化氢化往往需要加入金属催化剂，即使微量的金属，也会对环境和产品的影响，由于制备过程中采用了有机催化剂，其分离也带来很多困难。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为解决现有技术的不足，提供了一种制备阿托伐他汀钙的方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0006]1)、ATO
‑
9的制备
[0007]将(4R
‑
cis)
‑6‑
氰甲基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
乙酸叔丁酯(ATO
‑
8)溶解在有机溶剂中，加入二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，反应完成后过滤去除催化剂并浓缩溶剂，得到(4R,6R)
‑6‑
氨乙基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧已环乙酸叔丁酯(ATO
‑
9)；
[0008]2)、ATO
‑
10的制备
[0009]所述ATO
‑
9、4
‑
氟
‑
α
‑
[2
‑
甲基
‑1‑
氧丙基]‑
γ
‑
氧代
‑
N,β
‑
二苯基苯丁酰胺(M4)在催化剂特戊酸的催化下进行缩合反应36
‑
48小时，得到6
‑
[2
‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(1
‑
异丙基)
‑3‑
苯基
‑4‑
[(苯胺)羰基]‑1‑
吡咯
‑1‑
基]‑
乙基]‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
乙酸叔丁酯(ATO
‑
10)；
[0010]3)、阿托伐他汀酸的制备
[0011]将ATO
‑
10溶解在有机溶剂中，再加入水和酸使溶液呈酸性，在室温下搅拌至反应12
‑
24小时，反应完成后，进行分离和纯化，得到阿托伐他汀酸。
[0012]4)、阿托伐他汀钙的制备
[0013]将阿托伐他汀溶解在有机溶剂中，再加入氢氧化钙的悬浮液，在室温下搅拌24
‑
48小时，反应完成后，过滤并收集固体沉淀物，然后用无水乙醇洗涤，最后干燥得到阿托伐他汀钙。
[0014]作为一种优选的技术方案，所述ATO
‑
9的制备中，ATO
‑
8、二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH的摩尔比为1:(1
‑
3):(0.05
‑
0.1)。
[0015]作为一种优选的技术方案，所述ATO
‑
9的制备中，所述制备温度为室温。
[0016]作为一种优选的技术方案，所述ATO
‑
9的制备中，所述反应时间为24
‑
48小时，
[0017]作为一种优选的技术方案，所述AT0
‑
10制备的反应条件为ATO
‑
9/M4/特戊酸摩尔比为1：1：(0.5
‑
0.8)。
[0018]作为一种优选的技术方案，所述AT0
‑
10制备的反应温度100℃。
[0019]作为一种优选的技术方案，所述阿托伐他汀的制备步骤中，所述分离和纯化步骤具体包括：
[0020]反应完成后，将反应后的溶液倾入分液漏斗中，加入水和酸以使溶液呈酸性，搅拌分液漏斗，使有机相和水相充分接触，分离得到水相，多次用酸性水洗涤，并将所得水相与之前的水相合并；
[0021]将水相中的阿托伐他汀酸转化为其钠盐或钾盐后，将溶液进行冷却和结晶，将产生的结晶通过真空过滤分离，得到纯化后的阿托伐他汀钠盐或钾盐；
[0022]将纯化后的阿托伐他汀钠盐或钾盐溶解有机溶剂中，加入等摩尔量的酸，生成阿托伐他汀酸，通过真空过滤分离得到阿托伐他汀酸。
[0023]本专利技术还涉及通过所述的方法制备得到的阿托伐他汀钙。
[0024]本专利技术采用了二异丙基氢磷酸二酯和催化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)、ATO
‑
9的制备将(4R
‑
cis)
‑6‑
氰甲基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
乙酸叔丁酯(ATO
‑
8)溶解在有机溶剂中，加入二异丙基氢磷酸二酯和催化剂TsOH，反应完成后过滤去除催化剂并浓缩溶剂，得到(4R,6R)
‑6‑
氨乙基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧已环乙酸叔丁酯(ATO
‑
9)；2)、ATO
‑
10的制备所述ATO
‑
9、4
‑
氟
‑
α
‑
[2
‑
甲基
‑1‑
氧丙基]
‑
γ
‑
氧代
‑
N,β
‑
二苯基苯丁酰胺(M4)在催化剂特戊酸的催化下进行缩合反应36
‑
48小时，得到6
‑
[2
‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(1
‑
异丙基)
‑3‑
苯基
‑4‑
[(苯胺)羰基]
‑1‑
吡咯
‑1‑
基]
‑
乙基]
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑4‑
乙酸叔丁酯(ATO
‑
10)；3)、阿托伐他汀酸的制备将ATO
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁路遥，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：