一种4-氨基-1H-吡咯化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物、制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物、制备方法和用途。

技术介绍

[0002]细胞凋亡又称细胞程序性死亡，其对于清除有害细胞和潜在的危险细胞有重要作用以及维持细胞内环境有重要作用。Mcl
‑
1作为抗凋亡蛋白通常在肿瘤细胞中过表达，并且与癌症的发生和耐药性的产生密切相关，因而作为肿瘤治疗的潜在靶点被深入研究。
[0003]内源性凋亡通路中的一个重要过程是促凋亡蛋白Bax/Bak互相结合形成二聚体使线粒体外膜去极化，细胞色素c等凋亡因子外流诱导下游信号通路转导。Mcl
‑
1则能够通过其疏水沟槽与Bax/Bak结合抑制其二聚体的形成从而抑制细胞凋亡。
[0004]小分子的BH3模拟物能够模拟BH3结构域与Mcl
‑
1蛋白的结合从而抑制Mcl
‑
1与促凋亡蛋白的相互作用，这一策略被广泛地应用于Mcl
‑
1小分子抑制剂的设计。近年来，越来越多小分子抑制剂被报道，一些具有高活性及良好成药性Mcl
‑
1正在进行临床研究，有望成为新的癌症治疗药物(TronAE等，Nat Commun.9(2018):5341)。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种4
‑
>氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物、制备方法和用途。
[0006]本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：
[0007]一种4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物，结构通式如下：
[0008][0009]R1和R2选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基；R3和R4各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1～C5烷基。
[0010]优选地，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
[0011]更优选地，R1选自苯基、2
‑
吡啶基、1
‑
萘基、2
‑
甲基苯基、3
‑
甲基苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
乙基苯基、4
‑
环丙基苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
叔丁基苯基、3
‑
乙基苯基、3
‑
异丙基苯基、3
‑
叔丁基苯基、3
‑
氯苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
乙酰基苯基、3
‑
硝基苯基、3
‑
腈基苯基、3
‑
甲氧基苯基、
为氢原子，包括如下合成路线和步骤：
[0017]R2＝3
‑
噻吩基、1
‑
萘基、2
‑
萘基、苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
甲基苯基、3
‑
氯甲基、3
‑
甲基苯基、4
‑
氯苯基、4甲基苯基、3
‑
溴苯基、3
‑
甲氧基苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
三氟甲基苯基、3
‑
三氟甲氧基苯基、3
‑
醛基苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
联苯基、1
‑
苯基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基、4
‑
乙炔基苯基、4
‑
丙炔基苯基、3,4二甲基苯基、3
‑
溴
‑
4甲基苯基、3,4
‑
二氯基苯基、3,5二甲基苯基、2,3二甲基苯基、2,3
‑
二氟基苯基、2,4
‑
二氯基苯基或2,6
‑
二氯基苯基；
[0018][0019]以NaH为缚酸剂，中间体I
‑
9与不同取代的溴苄进行亲核取代反应得到中间体II
‑
1，II
‑
2经NaOH水解得到目标产物a，其中一个II
‑
2与叠氮苯在DIPEA、CuI作用下经click反应得到中间体II
‑
3，II
‑
3经NaOH水解得到目标产物b。
[0020]一种制备上述4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物的方法，R1＝3
‑
甲基苯基、3
‑
氯甲基、3
‑
氟甲基苯基、3
‑
甲氧基苯基、3,4
‑
二甲基苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲基苯基，R2＝3
‑
氯
‑
4苯基苯基、3
‑
氯4
‑
乙炔基苯基，R3、R4为氢原子或甲基，包括如下合成路线和步骤：
[0021][0022]起始原料III
‑
1与苯硼酸，在Pd(PPh3)4催化作用下，经铃木反应得到中间体III
‑
2，III
‑
2经硼烷还原得到苄醇III
‑
3，III
‑
3与三溴化磷反应得到溴苄III
‑
4；III
‑
1经硼烷还原得到苄醇III
‑
5，III
‑
5与三甲基硅乙炔，在PdCl2(PPh3)2、碘化亚铜催化作用下，经Sonogashira偶联引入炔基得到中间体III
‑
6，III
‑
6经TBAF脱保护得到III
‑
7，III
‑
7再与PBr3反应得到溴苄III
‑
8，在NaH作用下，中间体III
‑
9与III
‑
4和III
‑
8经亲核取代反应得到中间体III
‑
10，III
‑
10经NaOH水解得到目标产物。
[0023]上述4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物用于制备Mcl
‑
1抑制剂药物的用途。
[0024]上述4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物，结构通式如下：R1和R2选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基；R3和R4各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1～C5烷基。2.根据权利要求1所述的4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。3.根据权利要求2所述的4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物，R1选自苯基、2
‑
吡啶基、1
‑
萘基、2
‑
甲基苯基、3
‑
甲基苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
乙基苯基、4
‑
环丙基苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
叔丁基苯基、3
‑
乙基苯基、3
‑
异丙基苯基、3
‑
叔丁基苯基、3
‑
氯苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
乙酰基苯基、3
‑
硝基苯基、3
‑
腈基苯基、3
‑
甲氧基苯基、3
‑
羟基苯基、3
‑
(1
‑
羟基乙基)苯基、3,4
‑
二甲基苯基和3
‑
甲基
‑4‑
氯基苯基。4.根据权利要求2所述的4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物，R2选自3
‑
噻吩基、1
‑
萘基、2
‑
萘基、苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
甲基苯基、3
‑
氯甲基、3
‑
甲基苯基、4
‑
氯苯基、4甲基苯基、3
‑
溴苯基、3
‑
甲氧基苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
三氟甲基苯基、3
‑
三氟甲氧基苯基、3
‑
醛基苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
联苯基、1
‑
苯基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基、4
‑
乙炔基苯基、4
‑
丙炔基苯基、3,4二甲基苯基、3
‑
溴
‑
4甲基苯基、3,4
‑
二氯基苯基、3,5二甲基苯基、2,3二甲基苯基、2,3
‑
二氟基苯基、2,4
‑
二氯基苯基、2,6
‑
二氯基苯基、3
‑
氯
‑
4苯基苯基和3
‑
氯4
‑
乙炔基苯基。5.一种制备权利要求1所述4
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯化合物的方法，R1定义同权利要求1，R2＝3
‑
氯苯基，R3、R4为氢原子，包括如下合成路线和步骤：
原料I
‑
2和1,3
‑
二溴丙烷在乙腈中，以碳酸钾为缚酸剂，进行亲核取代反应得到中间体I
‑
3，中间体I
‑
1与I
‑
3在碳酸铯作用下，得到中间体在DMF中经亲核取代反应得到中间体I
‑
4，I
‑
4经氯化亚锡还原得到I
‑
5，I
‑5‑
与不同的溴带芳烃在Pd2(dba)3、BINAP催化作用下，以Cs2CO3为碱，经Buchward
‑
Hartwig反应得中间体I
‑
6，I
‑
6与3
‑
氯溴苄，以NaH为缚酸剂，与3
‑
氯溴苄进...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，姜正羽，朱鹏举，郭小可，金雨辉，徐晓莉，王磊，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：