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一种阿扎胞苷的制备方法技术

技术编号：41282388 阅读：9 留言：0更新日期：2024-05-11 09:32

本发明专利技术提供了一种阿扎胞苷的制备方法，该方法具有收率高、安全、有效且可以规模化生产。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成，具体地，本专利技术涉及一种阿扎胞苷的制备方法。

技术介绍

1、阿扎胞苷又名5-氮杂胞苷，化学名：1-(β-d-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1h)-酮。结构式如下：

2、

3、2004年5月阿扎胞苷成为美国fda批准上市的第一个用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)的药物，2008年12月被欧盟批准上市，成为欧洲第一个可显著延长中级-2和高危mds和aml患者总生存期的治疗药物，2011年3月本药物在日本上市。阿扎胞苷是化疗药，主要是属于细胞毒性药物，可以直接杀伤体内的肿瘤细胞，也是能定向杀灭靶点的药物。

4、阿扎胞苷属于胞嘧啶核苷类似物，进入体内后一方面可以通过与dna或者rna结合产生细胞毒性，并且特异性地抑制细胞周期来杀伤肿瘤细胞。另一方面也可以通过以dna甲基化的酶结合降低dna甲基化，恢复造血干细胞的正常分化和造血，常用来治疗骨髓增生异常综合征的亚型，以及慢性粒单细胞性白血病、急性髓细胞白血病等血液系统的疾病。

5、阿扎胞苷难以合成，特别对于大规模的工业制造，部分是因为其在水中的不稳定性所致。

6、因此得到一种易于产业化的简单、安全、有效的合成阿扎胞苷的方法是亟需解决的问题。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种阿扎胞苷的制备方法，该方法具有收率高、安全、有效且可以规模化生产。

2、本专利技术提供一种阿扎胞苷的制备方法，其包括以下步骤：

3、(1)5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷反应得到式ⅰ化合物；

4、(2)2,3,5-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖与氟代试剂进行反应，得到式ⅱ化合物；

5、(3)式ⅰ化合物与式ⅱ化合物在催化剂条件下进行缩合反应，得到式ⅲ化合物；

6、(4)式ⅲ化合物进行脱保护反应，得到阿扎胞苷粗品，然后进行纯化，得到阿扎胞苷；

7、其中，所述步骤(2)中氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、氟化氢吡啶中的一种；

8、合成路线如下：

9、

10、在一种优选实施方案中，所述步骤(1)包括将5-氮杂胞嘧啶、三甲基氯硅烷、硫酸铵加入到反应瓶中，升温至70-80℃，保温反应3h,反应完毕后，减压浓缩，得到式ⅰ化合物。

11、在一种优选实施方案中，所述步骤(1)中所述5-氮杂胞嘧啶与所述三甲基氯硅烷的质量体积比为1：(4-8)g/ml；优选地，所述5-氮杂胞嘧啶与所述三甲基氯硅烷的质量体积比为1：6g/ml。

12、在一种优选实施方案中，所述步骤(2)包括将2,3,5-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖(cas：29755-01-9)、反应溶剂加入至反应瓶中，降温至-20℃，然后加入氟代试剂、室温搅拌0.5-3h，反应结束后，加入甲醇，减压浓缩至干，得到式ⅱ化合物。

13、在一种优选实施方案中，所述步骤(2)中所述反应溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为四氢呋喃。

14、所述2,3,5-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖与所述氟代试剂的摩尔比1：(1-2)；优选地，所述2,3,5-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖与所述氟代试剂的摩尔比1：(1.05-1.3)；更优选地，所述2,3,5-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖与所述氟代试剂的摩尔比1：1.13。

15、所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、氟化氢吡啶中的一种；优选地，所述氟化试剂为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(cas：202289-38-1)。

16、在一种优选实施方案中，所述步骤(3)中，将式ⅰ化合物和式ⅱ化合物、反应溶剂加入反应瓶中，通入氮气，搅拌溶解后，降温至-10--5℃，缓慢滴加催化剂三氟化硼乙醚(cas：109-63-7)，滴加完毕后，升温至0-5℃，保温反应20h,反应结束，加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液，搅拌0.5h,加入二氯甲烷萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并减压浓缩干燥，得到式ⅲ化合物。

17、所述式ⅰ化合物与式ⅱ化合物、所述催化剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(0.8-1.2):(1-2)；优选地，所述式ⅰ化合物与式ⅱ化合物、所述催化剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(0.9-1.0):(1.1-1.5)；更优选地，所述式ⅰ化合物与式ⅱ化合物、所述催化剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1：0.95:1.3。

18、所述反应溶剂四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为乙腈。

19、在一种优选实施方案中，所述步骤(4)中，将式ⅲ化合物、无水甲醇加入至反应瓶中，通入氮气，室温条件下搅拌2h,固体完全溶解，加入甲醇钠，继续搅拌24h,过滤，用无水甲醇洗涤滤饼1次，然后加入甲醇，通入氮气，升温至50-60℃,搅拌完全溶解后继续搅拌1h,降温至室温，搅拌1h，继续降温至10-15℃，搅拌1h，继续降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，60℃减压干燥8h，得到阿扎胞苷。

20、所述ⅲ化合物与所述甲醇钠的摩尔比为(7-3)：1；优选地，所述ⅲ化合物与所述甲醇钠的摩尔比为(6-4)：1；更优选地，所述ⅲ化合物与所述甲醇钠的摩尔比为5：1。

21、定义和说明：

22、除非另有说明，本文所用的下列术语或短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。

23、本专利技术的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本专利技术的实施例。

24、本专利技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本专利技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本专利技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

25、下面会通过实施例具体描述本专利技术，这些实施例并不意味着对本专利技术的任何限制。

26、本专利技术所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。

27、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。

28、本专利技术所用试剂和原料均市售可得。

29、本专利技术的积极进步效果在于：反应简单、产率高、产物纯度高、杂质少、操作简单、条件温和的合成工艺路线，生产工艺绿色环保，具有广泛的工业应用前景。

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【技术保护点】

1.一种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括将5-氮杂胞嘧啶、三甲基氯硅烷、硫酸铵加入到反应瓶中，升温至70-80℃，保温反应3h,反应完毕后，减压浓缩，得到式Ⅰ化合物。

3.根据权利要求2所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述5-氮杂胞嘧啶与所述三甲基氯硅烷的质量体积比为1：(4-8)g/mL；优选地，所述5-氮杂胞嘧啶与所述三甲基氯硅烷的质量体积比为1：6g/mL。

4.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括将2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖反应溶剂加入至反应瓶中，降温至-20℃，然后加入氟代试剂、室温搅拌0.5-3h，反应结束后，加入甲醇，减压浓缩至干，得到式Ⅱ化合物。

5.根据权利要求4所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述反应溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为四氢呋喃；

6.根据权利要求4所述阿扎胞

7.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，将式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物、反应溶剂加入反应瓶中，通入氮气，搅拌溶解后，降温至-10--5℃，缓慢滴加催化剂三氟化硼乙醚(CAS：109-63-7)，滴加完毕后，升温至0-5℃，保温反应20h,反应结束，加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液，搅拌0.5h,加入二氯甲烷萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并减压浓缩干燥，得到式Ⅲ化合物。

8.根据权利要求7所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物、所述催化剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(0.8-1.2):(1-2)；优选地，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物、所述催化剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(0.9-1.0):(1.1-1.5)；更优选地，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物、所述催化剂三氟化硼乙醚的摩尔比为1：0.95:1.3；

9.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，将式Ⅲ化合物、无水甲醇加入至反应瓶中，通入氮气，室温条件下搅拌2h,固体完全溶解，加入甲醇钠，继续搅拌24h,过滤，用无水甲醇洗涤滤饼1次，然后加入甲醇，通入氮气，升温至50-60℃,搅拌完全溶解后继续搅拌1h,降温至室温，搅拌1h，继续降温至10-15℃，搅拌1h，继续降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，60℃减压干燥8h，得到阿扎胞苷。

10.根据权利要求9所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述Ⅲ化合物与所述甲醇钠的摩尔比为(7-3)：1；优选地，所述Ⅲ化合物与所述甲醇钠的摩尔比为(6-4)：1；更优选地，所述Ⅲ化合物与所述甲醇钠的摩尔比为5：1。

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【技术特征摘要】

1.一种阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括将5-氮杂胞嘧啶、三甲基氯硅烷、硫酸铵加入到反应瓶中，升温至70-80℃，保温反应3h,反应完毕后，减压浓缩，得到式ⅰ化合物。

3.根据权利要求2所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述5-氮杂胞嘧啶与所述三甲基氯硅烷的质量体积比为1：(4-8)g/ml；优选地，所述5-氮杂胞嘧啶与所述三甲基氯硅烷的质量体积比为1：6g/ml。

4.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括将2,3,5-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖反应溶剂加入至反应瓶中，降温至-20℃，然后加入氟代试剂、室温搅拌0.5-3h，反应结束后，加入甲醇，减压浓缩至干，得到式ⅱ化合物。

6.根据权利要求4所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、氟化氢吡啶中的一种；优选地，所述氟化试剂为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫。

7.根据权利要求1所述阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，将式ⅰ化合物和式ⅱ化合物、反应溶剂加入反应瓶中，通入氮气，搅拌溶解后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新龙，
申请(专利权)人：杭州新曦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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