【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及能够结合人cd123并且能够结合人vγ9vδ2t细胞受体的vδ2链的新型多特异性抗体。本专利技术还涉及包含本专利技术的抗体的药物组合物和本专利技术的抗体用于医学治疗的用途。
技术介绍
1、cd123或白介素-3(il3)受体α链是一种膜蛋白，其通过il3(一种参与血细胞产生的细胞因子)传递信号。cd123与共同的β链cd131形成异二聚体。cd123在一些类型的血细胞(诸如浆细胞样树突状细胞或单核细胞)上正常表达并且由正常髓系祖细胞的亚群表达。然而，cd123在急性髓系白血病患者的白血病干细胞上强烈地过表达。因此，cd123是包括急性髓系白血病在内的几种血液系统恶性肿瘤中的潜在治疗靶标。
2、几种双特异性cd123-cd3 t细胞衔接抗体已有描述(kuo等人(2012)protein engdes set 10:561；al-hussaini等人(2016)blood127:122)。双特异性t细胞衔接抗体具有肿瘤靶标结合特异性和t细胞结合特异性，并且因此通过将t细胞的细胞毒性重定向至恶性细胞来加强功效，参见例如huehls等人(2015)immunol cell biol 93:290；ellerman(2019)methods,154:102；de bruin等人(2017)oncoimmunology 7(1):e1375641和wo2015156673。然而，结果差异很大。例如，在一项将cd3结合部分与针对8种不同的b细胞靶标(cd20、cd22、cd24、cd37、cd70、cd79b、cd1
3、因此，虽然已经取得了重大进展，但仍然需要治疗有效且具有可接受的毒性以及稳定性和可制造性的新型cd123靶向抗体。
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于基于cd123的疗法的新型抗体。构建了双特异性抗体，其中将单结构域cd123结合区与能够结合人vγ9vδ2t细胞受体的vδ2链并且从而衔接γδt细胞的结合区组合。令人惊讶的是，双特异性抗体在介导vγ9vδ2t细胞的活化以及在vγ9vδ2t细胞的存在下诱导表达cd123的细胞系以及患者来源的肿瘤细胞的杀伤方面异常有效。
2、因此，在第一方面，本专利技术提供了一种多特异性抗体，其包含能够结合人cd123的第一抗原结合区和能够结合人vγ9vδ2t细胞受体的vδ2链的第二抗原结合区。
3、在另一个主要方面，本专利技术提供了一种抗体，其包含能够结合人cd123的第一抗原结合区，其中第一抗原结合区是单结构域抗体，其包含：
4、(i)seq id no:2所示的vh cdr1序列、seq id no:3所示的vh cdr2序列和seq idno:4所示的vh cdr3序列，其中优选地第一抗原结合区包含或由以下组成：选自seq id no:1、25至34所示的序列组的序列，或与选自seq id no:1、25至34所示的序列组的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列，或
5、(ii)seq id no:10所示的vh cdr1序列、seq id no:11所示的vh cdr2序列和seqid no:12所示的vh cdr3序列，其中优选地第一抗原结合区包含或由以下组成：seq id no:9所示的序列，或与seq id no:9所示的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
6、综上所述，本专利技术包括但不限于以下项：
7、1.一种多特异性抗体，其包含能够结合人cd123的第一抗原结合区和能够结合人vγ9vδ2t细胞受体的vδ2链的第二抗原结合区。
8、2.根据项1所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。
9、3.根据前述项中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区是单结构域抗体和/或所述第二抗原结合区是单结构域抗体。
10、4.根据前述项中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体与具有seqid no:1所示序列的抗体竞争结合人cd123，优选地其中所述多特异性抗体与具有seq idno:1所示序列的抗体结合人cd123上的相同表位。
11、5.根据前述项中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含seqid no:2所示的vh cdr1序列、seq id no:3所示的vh cdr2序列和seq id no:4所示的vhcdr3序列，其中优选地所述第一抗原结合区包含或由以下组成：选自seq id no:1、25至34所示的序列组的序列，或与选自seq id no:1、25至34所示的序列组的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
12、6.根据项1至3中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体与具有seqid no:9所示序列的抗体竞争结合人cd123，优选地其中所述多特异性抗体与具有seq idno:9所示序列的抗体结合人cd123上的相同表位。
13、7.根据项6所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含seq id no:10所示的vh cdr1序列、seq id no:11所示的vh cdr2序列和seq id no:12所示的vh cdr3序列，其中优选地所述第一抗原结合区包含或由以下组成：seq id no:9所示的序列，或与seq idno:9所示的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
14、8.根据前述项中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体能够活化人vγ9vδ2t细胞。
15、9.根据前述项中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体与具有seqid no:17所示序列的抗体竞争结合人vδ2，其中x4是y，优选地其中所述多特异性抗体与具有seq id no:17所示序列的抗体结合人vδ2上的相同表位，其中x4是y，
16、或
17、其中所述多特异性抗体与具有seq id no:36所示序列的抗体竞争结合人vδ2，优选地其中所述多特异性抗体与具有se本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多特异性抗体，其包含
2.根据权利要求1所述的多特异性抗体，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。
4.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区是单结构域抗体和/或所述第二抗原结合区是单结构域抗体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含或由以下组成：SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:33所示的序列，或与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:33所示的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体能够活化人Vγ9Vδ2T细胞。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合区包含SEQ ID NO:18所示的VH CDR1序列、SEQ ID NO:19所示的VH CDR2序列和SEQ ID NO:20所示的VH CDR3序列，并
8.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合区包含或由以下组成：SEQ ID NO:17所示的序列，或与SEQ ID NO:17所示的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列，
9.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中能够结合人CD123的所述第一抗原结合区位于能够结合所述人Vδ2链的所述第二抗原结合区的N端。
10.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体还包含半衰期延长结构域，诸如Fc区，优选地人Fc区。
...【技术特征摘要】
1.一种多特异性抗体，其包含
2.根据权利要求1所述的多特异性抗体，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。
4.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区是单结构域抗体和/或所述第二抗原结合区是单结构域抗体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含或由以下组成：seq id no:1或seq id no:33所示的序列，或与seq id no:1或seq id no:33所示的序列具有至少90％，诸如至少92％，例如至少94％，诸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体能够活化人vγ9vδ2t细胞。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·C·罗弗斯，J·J·范德弗利特，D·卢杰·胡尔西克，P·W·H·I·帕伦，J·M·鲁本，C·M·穆塞特，
申请(专利权)人：熔岩疗法公司，
类型：发明
国别省市：
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