布立西坦及其中间体的制备方法技术

布立西坦及其中间体的制备方法，涉及医药化学合成领域，包括通过手性铜催化剂催化的不对称还原反应来制备合成布立西坦关键中间体,即手性吡咯烷酮衍生物的方法。本发明专利技术具有的优点在于反应收率高，成本低，制备的手性化合物光学纯度高，工艺路线简单易行,易于工业化生产等。产等。

【技术实现步骤摘要】
WO2005028435和WO2017076738以及文献Tetrahedron Letters,2019,60,46,151249和 Journal of Medicinal Chemistry,2004,47,53，都会遇到了手性中间体或最终产物需要经过手性色谱柱拆分这一相同的问题,大大降低了这些合成路线的工业应用价值。
[0009]文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1566报道了布立西坦手性内酯中间体虽然可以利用酶催化的手性拆分来获得并合成布立西坦，然而酶催化的手性拆分同样会浪费一半以上的物料，导致总收率收率降低。而且该合成路线冗长，不利于布立西坦的大规模生产。
[0010][0011]由于手性拆分的方法都会遇到物料浪费严重的问题，因此研发不对称反应来获得布立西坦手性中间体成为近年来开发相关合成路线的研究热点。在实现本专利技术过程中，专利技术人发现现有技术中至少存在上述问题，因此，在布立西坦的工业合成领域中，一种操作简单、环保高效的方法亟待需要被开发出来，用以解决现行制备布立西坦中遇到的工艺复杂，步骤冗长，消旋体的手性拆分导致的原料浪费和制备时间及成本大大增加，环境不友好废弃物料的产生等一系列问题或至少其中一种技术问题。

技术实现思路

[0017]一方面,提供一种通过手性铜催化剂催化的二氢吡咯酮(III)的不对称还原反应来制备合成布立西坦关键中间体手性吡咯烷酮衍生物(IV)的方法；另一方面提供一种通过关键中间体手性吡咯烷酮衍生物(IV)来制备布立西坦(V)的方法。
[0018]本专利技术是通过以下技术方案实行的。一种布立西坦中间体吡咯烷酮(IV)的制备方法，其包括：γ
‑
内酰胺中间体(III)在手性铜金属催化剂的催化下与氢源进行1,4
‑
还原反应生成吡咯烷酮中间体(IV)；其中，R基团为烷基、芳基，优选C1
‑
C6烷基。在一些实施例中，所述的手性铜催化剂中铜金属选自无水醋酸铜或醋酸铜水合物。
(5H)
‑
呋喃酮(II)的摩尔比例为约1:1～约1:1.5，优选为约1:1。在一些实施例中，一种布立西坦的制备方法，其包括吡咯烷酮(IV)在氨解条件下转化为酰胺并生成布立西坦(V)，在一些实施例中，所述氨解的反应条件为在四氢呋喃加入氨水在室温下进行氨解反应，在一些实施例中，所述氨解是在氨水与四氢呋喃混合物中在加热回流条件下进行；在一些实施例中，所述氨解在氨甲醇溶液中进行，氨解反应温度可以在室温下进行反应也可以在加热回流条件下进行反应；在一些实施例中，所述氨解是往DMF 中通入氨水在室温至约80℃下反应；在一些实施例中，所述氨解也可以在碳酸铵的DMF 溶液中在室温反应；在一些实施例中，所述氨解在氨水和四氢呋喃体系中加热回流。式(I)、(III)和(IV)表示的化合物:其中，R基团为长度为1
‑
6个碳的烷基、芳基、芳烷基。另一方面，提供一种布立西坦的制备方法:其包括如下步骤:反应a:L
‑2‑
氨基丁酸酯盐酸盐的衍生物(I)和5
‑
羟基
‑4‑
丙基
‑
2(5H)
‑
呋喃酮(II)与在三乙胺、硼氢化钠和冰醋酸的存在下缩合/还原生成二氢吡咯酮中间体(III)；反应b:γ
‑
内酰胺中间体(III)在手性铜金属催化剂的催化下与氢源进行1,4
‑
还原反应生成吡咯烷酮中间体(IV)；反应c:吡咯烷酮(IV)中的酯基在适当氨解条件下转化为酰胺并生成布立西坦(V)。反应a:L
‑2‑
氨基丁酸酯盐酸盐衍生物(I)在三乙胺、硼氢化钠和冰醋酸作用下与5
‑
羟基
ꢀ‑4‑
丙基
‑
2(5H)
‑
呋喃酮(II)进行缩合/还原反应。反应液经1M HCl酸洗后,水相利用二氯甲烷萃取,有机相在无水硫酸钠干燥后浓缩，得到二氢吡咯酮中间体(III)。
[0020][0021]根据本专利技术二氢吡咯酮中间体(III)的制备方法,通式中R基团选自烷基(长度为1
‑
6 个碳)、芳基，优选为甲基。
[0022]根据本专利技术二氢吡咯酮中间体(III)的制备方法,L
‑2‑
氨基丁酸甲酯盐酸盐(I)与5
‑
羟基
‑4‑
丙基
‑
2(5H)
‑
呋喃酮(II)的摩尔比例为1:1～1:1.5，优选为1:1。
[0023]反应b:通过在溶剂中原位制备手性铜催化剂，反应器中加入二氢吡咯酮中间体(III) 进行还原反应。在氢源存在下搅拌,反应完全后,经水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到吡咯烷酮(IV)中间体。
[0025]根据本专利技术吡咯烷酮(IV)的制备方法,通式中R基团选自烷基(长度为1
‑
6个碳)、芳基、芳基烷基，优选为甲基。
[0026]根据本专利技术吡咯烷酮(IV)的制备方法,所述的原位制备手性铜催化剂中铜金属来源选自无水醋酸铜、醋酸铜水合物、硫酸铜、氯化亚铜/叔丁醇钾、氯化亚铜/叔丁醇钠、氯化铜、氟化铜、溴化铜、氟三(三苯基膦)亚铜、氧化铜、氢氧化铜、碳酸铜，优选为无水醋酸铜。
[0027]根据本专利技术吡咯烷酮(IV)的制备方法,所述的原位制备手性铜催化剂中手性配体选自(S)
‑
SEGPHOS、(S)
‑
DM
‑
SEGPHOS、(S)
‑
DTBM
‑
SEGPHOS、(S)
‑
BINAP、(S)
‑
Tol
‑
BINAP、 (S)
‑
H8‑
BINAP、(S)
‑
MeO
‑
BIPHEP、(S)
‑
3,5
‑
Xyl
‑
MeOBIPHEP、(S)
‑
3,5
‑
t
‑
Bu
‑
MeOBIPHEP、 (S)
‑
3,5
‑
t
‑
Bu
‑4‑
MeO
‑
MeOBIPHEP、(S)
‑
C3‑
TunePhos、(S)
‑
DTBM
‑
C
3*
‑
TunePhos、 (S,S)
‑
Me
‑
DUPHOS、(S)
‑
ZhaoPhos、(S)
‑
(R)
‑
Josiphos、Josiphos SL
‑
J007
‑
2、(S,S)
‑
Me
‑
DUPHOS、 (S,S)
‑
Et...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布立西坦中间体吡咯烷酮(IV)的制备方法，其包括：γ
‑
内酰胺中间体(III)在手性铜金属催化剂的催化下与氢源进行1,4
‑
还原反应生成吡咯烷酮中间体(IV)；其中，R基团为烷基、芳基，优选C1
‑
C6烷基；所述的手性铜催化剂中铜金属选自无水醋酸铜、醋酸铜水合物；所述的手性铜催化剂中的手性配体选自(S)
‑
SEGPHOS、(S)
‑
DM
‑
SEGPHOS、(S)
‑
DTBM
‑
SEGPHOS、(S)
‑
MeO
‑
BIPHEP、(S)
‑
3,5
‑
Xyl
‑
MeOBIPHEP、(S)
‑
3,5
‑
t
‑
Bu
‑
MeOBIPHEP、(S)
‑
3,5
‑
t
‑
Bu
‑4‑
MeO
‑
MeOBIPHEP、(S)
‑
3,5
‑
t
‑
Bu
‑4‑
MeO
‑
C3*
‑
TunePhos，结构表示如下：其中，Ar表示芳基，选自苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、3,5
‑
二叔丁基苯基、3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基苯基；所述氢源选自聚甲基氢硅氧烷、1,1,3,3
‑
四甲基二硅氧烷、三乙氧基硅烷、甲基二乙氧基硅烷中的一种或几种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂中的铜金属的摩尔量与反应物化合物(III)摩尔量的之间的比例为0.001
‑
0.1，所述铜催化剂中的手性配体的摩尔量与反应物化合物(III)摩尔量之间的比例为0.0001
‑
0.01。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述还原反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊己甲基醚、1,4
‑
二氧六环、二异...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭思远，稂琪伟，丁小兵，张紫恒，胡洋，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：