一种布瓦西坦的制备方法技术

本发明专利技术设计了一种通过催化氢化制备合成布瓦西坦关键中间体，即手性吡咯烷酮衍生物的方法。具体涉及到通过调节修饰底物的取代基来利用底物手性诱导完成金属催化剂对二氢吡咯酮的不对成催化氢化。本发明专利技术具有的优点在于工艺路线简单易行，收率高，成本低，易于工业化生产等。产等。产等。

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学合成领域，具体涉及一种通过底物手性诱导实现金属催化的不对称氢化来制备布瓦西坦关键中间体的方法。该方法步骤简单，立体选择性高，可以高效的合成布瓦西坦，具有巨大的工业应用价值。

技术介绍

[0002]布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为：(2S)
‑2‑
[(4R)
‑2‑
氧代
‑4‑
正丙基
‑1‑
吡咯烷基]丁酰胺，CAS：357336
‑
20
‑
0，分子式：C
11
H
20
N2O2，分子量：317.38，结构式为：
[0003][0004]布立西坦由UCB研发，于2016年获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲医药管理局(EMA)的批准，用于16岁及以上青少年和成人癫痫患者的部分发作，伴有或不伴继发性全身性发作的辅助治疗。
[0005]国际专利WO01/62726首先公开了布瓦西坦的合成路线，具体方法如下：
[0006][0007]该方法首先利用5
‑
羟基
‑4‑
正丙基
‑2‑
呋喃酮和(S)
‑2‑
氨基丁酰胺的还原胺化反应制备了氧代吡咯啉中间体(II)，然后通过中间体(II)的钯/碳催化的氢化反应制备了比例(Ia)/(Ib)为50/50的非对映异构体混合物。最后，通过手性色谱柱拆分得到布瓦西坦(Ia)。由于另一非对映异构体(Ib)对癫痫的治疗完全没有活性(从EP1659191B得知)，因此利用该路线合成布瓦所产生的副产物(Ib)大大降低了总收率，增加了生产成本，不利于放大生产。
[0008]专利US8338621B2,WO2005028435,WO2017076738,WO01/62726A2,WO2018042393,US20080009638A1,WO2007065634A1,以及文献Journal of Medicinal Chemistry,2004,47,530和Tetrahedron Letters,2019,60,46,151249报道的布瓦西坦合成方法都会遇到了同样的问题，即手性中间体或最终产物都需要通过手性色谱柱拆分来获得，因此大大降低
了这些方法的工业应用价值。
[0009]文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1566报道了利用酶催化的手性拆分来合成手性内酯中间体，进而完成了布瓦西坦的合成。然而，由于酶催化手性拆分的会浪费一半的物料导致收率低，且合成路线冗长，无法实现工业化生产。
[0010][0011]专利CN104892483A报道了利用中间体(III)的铜氢催化的不对称氢化反应来制备布瓦西坦，具体方法如下：
[0012][0013]然而，铜氢催化剂的原位制备和后续的氢化反应都需要极其严苛的反应条件，化学工艺要求甚高，不适用于工业生产。其次，昂贵的手性配体的使用大大增加了生产成本。
[0014]专利WO2016191435A1报道了由廉价的手性环氧氯丙烷作为起始物来合成布瓦西坦的路线。然而，合成路线中的一些步骤涉及到使用强碱或者加热等相对剧烈的反应条件，使得反应副产物增多，反应收率低，而且会出现手性中间体部分消旋的现象。
[0015][0016]由于现有制备布瓦西坦的工艺复杂，且该药物的制备方法仍是以消旋体的手性拆分为主，导致制备的时间和成本都大大增加，废弃物料的增加也对环境不友好。因此，该领域需要开发一种简单易行且适合工业化生产的方法来高效制备布瓦西坦。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的在于解决上述合成工艺问题，提供一种通过底物手性诱导的不对称钯催化氢化方法来制备高光学纯度的布瓦西坦关键中间体，并通过简单易行、收率高的合成路线制备布瓦西坦(Ia)。
[0018]具体的，本专利技术通过以下技术方案来实现，一种布瓦西坦的制备方法，合成路线如下：
[0019][0020]包括：
[0021]反应a：二氢吡咯酮(III)与一级胺(IV)生成酰胺(V)；
[0022]反应b：酰胺(V)在金属催化剂的存在下与氢源进行还原反应生成吡咯烷酮(VI)；
[0023]反应c：吡咯烷酮(VI)中的R基团在适当条件下脱去生成布瓦西坦(Ia)。
[0024]作为本专利技术一种优选技术方案，其中，式(V)及(VI)为下式表示的化合物：
[0025][0026]所述R基团为叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、2
‑
硝基苯
磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基，优选为对甲苯磺酰基。
[0027]第一步反应(反应a)：(S)
‑2‑
(4
‑
正丙基
‑
1,5
‑
二氢吡咯
‑2‑
酮)丁酸(III)在EDCI和DMAP作用下与一级胺(IV)进行偶联。反应液经1M HCl酸洗后，水相利用二氯甲烷萃取，有机相在无水硫酸钠干燥后浓缩。粗品经乙酸乙酯重结晶纯化后得到二氢吡咯酮中间体(V)。
[0028][0029]根据本专利技术二氢吡咯酮中间体(IV)的制备方法，通式中R基团选自叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、2
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基，优选为对甲苯磺酰基。
[0030]根据本专利技术二氢吡咯酮中间体(IV)的制备方法，(S)
‑2‑
(4
‑
正丙基
‑
1,5
‑
二氢吡咯
‑2‑
酮)丁酸(III)与一级胺(IV)的摩尔比例为1：1～1：1.5，优选为1：1。
[0031]第二步反应(反应b)：反应器中加入二氢吡咯酮中间体(IV)、溶剂以及金属催化剂，冷却。在氢源的存在下搅拌，反应完全后，经过滤以及重结晶得到吡咯烷酮(VI)纯品。
[0032][0033]根据本专利技术吡咯烷酮(VI)的制备方法，通式中R基团选自叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、2
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基，优选为对甲苯磺酰基。
[0034]根据本专利技术吡咯烷酮(VI)的制备方法，所述的金属催化剂选自钯碳、氯化钯、溴化钯、钯氧化铝、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氧化钯、三氟乙酸钯、硫酸吧、钯二氧化硅、硝酸钯、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、双三苯基膦二氯化钯、氯化烯丙基钯二聚物、钌碳、雷尼镍、二氧化铂及铑碳，优选为钯碳。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于：包括：反应a：二氢吡咯酮(III)与一级胺(IV)生成酰胺(V)；反应b：酰胺(V)在金属催化剂的存在下与氢源进行还原反应生成吡咯烷酮(VI)；反应c：吡咯烷酮(VI)中的R基团在适当条件下脱去生成布瓦西坦(Ia)。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(V)及(VI)表示的化合物：其特征在于，所述R基团为叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、2
‑
硝基苯磺酰基、4
‑
硝基苯磺酰基，优选为对甲苯磺酰基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a，通过EDCI/DMAP偶联，二氢吡咯酮(III)与一级胺(IV)的摩尔比例为1：1～1：1.5，优选为1：1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b，所述的金属催化剂选自钯碳、氯化钯、溴化钯、钯氧化铝、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氧化钯、三氟乙酸钯、硫酸吧、钯二氧化硅、硝酸钯、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、双三苯基膦二氯化钯、氯化烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭思远，马保德，张紫恒，刘创基，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：