一种制备左乙拉西坦的方法技术

本发明专利技术公开了一种左乙拉西坦的制备方法，包括(S)

【技术实现步骤摘要】
一种制备左乙拉西坦的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备左乙拉西坦的方法，属于医药化工领域。

技术介绍

[0002]左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型抗癫痫药物，是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为(S)
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α
‑
乙基
‑2‑
氧合
‑1‑
乙酰胺吡咯烷，结构如下所示：
[0003][0004]UCB公司在专利US7122682中报道了一种通过(S)
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α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸酯(II)在氨水条件下氨解得到左乙拉西坦的方法，合成路线如下所示：
[0005][0006]反应完成后，直接在真空条件下蒸馏除去氨水，然后甲苯拖带得到待精制固体，收率仅为92％，收率偏低；另外，由于左乙拉西坦在氨水条件下并不稳定，该工艺需要蒸馏除去大量的溶剂水，在蒸馏后期物料温度会有所升高，可能会造成左乙拉西坦的水解和消旋，生成异构体(Ⅲ)和水解物(Ⅳ)，从而影响最终成品质量，具体数据见对比实施例一，因此该后处理方式不利于工业化大生产。
[0007][0008]另有专利US7214803报道了一种用氨水氨解得到左乙拉西坦的方法，该专利中报道的后处理方式是在反应完成后，用15倍体积的二氯甲烷萃取反应液中的产品，浓缩二氯甲烷，仅得到73％的待精制固体，因此该后处理方式由于收率太低，也不利于工业化大生产。<br/>
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种获得高质量、高收率的由氨水氨解得到左乙拉西坦的方
法，包括以下步骤：
[0010](a)
‑
5～5℃下，(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸甲酯或(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酯与氨气在水中反应至完全；
[0011](b)除去体系中部分氨气，至体系pH小于12；
[0012](c)控制温度45℃以下蒸馏除去部分水；
[0013](d)料液中加入无机盐；
[0014](e)料液用有机溶剂萃取，有机溶剂萃取层蒸馏至干，得到左乙拉西坦。
[0015]步骤(a)所述水用量为(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸酯质量的0.6～4倍；
[0016]步骤(a)反应是否完全，可以使用TLC监控有无(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸酯残留确认反应是否完全。
[0017]步骤(b)除去氨气的方法；优选在控制温度20～30℃、真空度≥0.09Mpa除去氨气，也可以采用例如通入氮气等方法置换体系内氨气；优选除去氨气至体系pH＝10～12；
[0018]步骤(c)蒸馏除去的水量为初始水质量的0.2～0.7倍，优选0.5倍；蒸馏温度优选控制在40
‑
45℃；
[0019]步骤(d)中所述无机盐选自氯化钠、硫酸钠、氯化钙、硫酸镁、硫酸铵，优选氯化钠，用量为(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸酯质量的0.1～1倍；
[0020]步骤(e)中所述萃取溶剂优选为二氯甲烷，二氯甲烷用量为(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸酯质量的1～5倍。优选用二氯甲烷萃取三遍。
[0021]本专利技术的创新点在于：通过步骤(b)除去反应体系中过量的氨气，降低产品的在蒸馏溶剂过程中的水解和消旋；通过步骤(c)蒸馏除去部分溶剂，提高后续的萃取效率；通过步骤(d)加入无机盐降低左乙拉西坦在水体系中的溶解度，进一步提高萃取效率。通过以上操作可以在提高收率的同时不影响产品的质量，具有非常高的实用价值。
具体实施方式
[0022]实施例一：
[0023]反应釜中加入100g水和50g(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸甲酯(异构体：0.2％)，搅拌降温至
‑
5℃，通氨气至饱和，停止通氨气，
‑
5℃密闭保温搅拌反应9小时，TLC无(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸甲酯残留，停止反应。反应溶液在30℃、真空0.095MPa抽氨气2小时，检测溶液pH＝11.5，控制温度45℃真空除去50g溶剂，加入15g氯化钠，搅拌溶解，用200g二氯甲烷萃取3遍，合并二氯甲烷层，控制温度45℃以下浓缩至干，得到44.5g左乙拉西坦(收率97％，纯度：99.95％，异构体：0.3％)。
[0024]实施例二：
[0025]反应釜中加入150g水和50g(S)
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α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸乙酯(异构体：0.2％)，搅拌降温至5℃，通氨气至饱和，停止通氨气，5℃密闭保温反应12小时，TLC无(S)
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α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸乙酯残留，停止反应。反应溶液在20℃、真空0.095MPa抽氨气2小时，检测溶液pH＝11.6，控制温度40℃真空除去50g溶剂，加入25g硫酸钠，搅拌溶解，用100g二氯甲烷萃取3遍，合并二氯甲烷层，控制温度45℃以下浓缩至干，得到41.8g左乙拉西坦(收率96％，纯度：99.93％，异构体：0.4％)。
[0026]对比实施例一：
[0027]取左乙拉西坦50g(纯度：100.0％；异构体：N.D)溶解于100g浓氨水中，分别控制温度40℃，50℃，60℃搅拌1小时、3小时、7小时、12小时、24小时，取样检测纯度及异构体，数据如下：
[0028][0029][0030]上述数据表明左乙拉西坦在40℃的氨水体系中稳定性差。
[0031]对比实施例二：
[0032]对比实施例二所有操作同实施例一，不同之处在于没有加入氯化钠，最终得到34.4g左乙拉西坦(收率：75％，纯度：99.96％，异构体：0.3％)。
[0033]该实施例说明没有加入氯化钠会严重影响后续的萃取收率。
[0034]对比实施例三：
[0035]对比实施例二所有操作同实施例一，不同之处在于没有抽氨气的操作，最终得到36.7g左乙拉西坦(收率：80％，纯度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备左乙拉西坦的方法，包括以下步骤：(a)
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5～5℃下，(S)
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α
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乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸甲酯或(S)
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α
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乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酯与氨气在水中反应至完全；(b)除去体系中部分氨气，至体系pH小于12；(c)控制温度45℃以下蒸馏除去部分水；(d)料液中加入无机盐；(e)料液用有机溶剂萃取，有机溶剂萃取层蒸馏至干，得到左乙拉西坦。2.根据权利要求1所述的方法，步骤(a)所述水用量为(S)
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α
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乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酸酯质量的0.6～4倍。3.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)除去氨气的方法选自：在控制温度20～30℃、真空度≥0.09MPa抽去氨气；优...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜峰峰，孟艳华，陈辉，龚玉龙，李敏勇，朱元勋，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：