一种左乙拉西坦3-位异构体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种左乙拉西坦3

A 3-isomer impurity of levetiracetam and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质及其制备方法。
[0002]专利技术背景
[0003]左乙拉西坦(英文名Levetiracetam)，化学名为(S)
‑2‑
(2
‑
吡咯烷酮
‑1‑
基)丁酰胺，其结构式如下：
[0004][0005]左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫。
[0006]左乙拉西坦的最大日剂量为3000mg/天，根据ICH相关指导原则的规定，对于超过每日主成分最大日剂量为2g/天的产品，杂质的界定限为0.05％。超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。

技术实现思路

[0007]在左乙拉西坦生产过程中，专利技术人发现某些异常批次有未知杂质水平较高，因此鉴定并且合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对左乙拉西坦原料药的质量控制有重要意义。
[0008]本专利技术的一方面，是提供了一种新的3
‑
位异构体杂质(简称3
‑
PBA)，结构如下所示：
[0009][0010]本专利技术的另一方面提供了一种操作简便，成本低廉的3
‑
(2
‑
吡咯烷酮<br/>‑1‑
基)丁酰胺的合成方法。该方法以化合物3
‑
氨基丁酰胺为起始原料，在碱性条件下与4
‑
氯丁酰氯在溶剂中发生环合反应，制得左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质。
[0011][0012]作为本专利技术的优选方案：
[0013]所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、N，N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯或水；溶剂用量与3
‑
氨基丁酰胺的质量比为5.0:1～30:1，优选为8:1～15:1。
[0014]4‑
氯丁酰氯用量与3
‑
氨基丁酰胺的摩尔比为1:1～3:1，优选为1.2:1～1.7:1。
[0015]反应可以在有催化剂或无催化剂存在下进行，优选在有催化剂存在时进行，所述的催化剂选自碘化钠、碘化钾、四丁基溴化铵、四乙基碘化铵、四丁基氯化铵；催化剂用量与3
‑
氨基丁酰胺的摩尔比为0:1～0.5:1，优选为0:1～0.2:1。
[0016]所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；碱用量与3
‑
氨基丁酰胺的摩尔比为2.5:1～15:1，优选为3:1～6:1。
[0017]优选反应温度为0～120℃。
[0018]本专利技术新发现的3
‑
PBA杂质与左乙拉西坦结构近似，较难精制去除，本专利技术通过确定该杂质的结构，以及提供定向合成该杂质的方法并得到高纯度的左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质(3
‑
PBA)，为左乙拉西坦产品的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品和检测方法，具有十分重要的意义。
附图说明
[0019]图1：左乙拉西坦3
‑
位异构体(3
‑
PBA)杂质检测图谱。
[0020]图2：左乙拉西坦样品检测图谱。
具体实施方式
[0021]下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限制。
[0022]实施例1：
[0023]左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质(3
‑
PBA)的合成：
[0024]向500mL的三口瓶中，依次加入100g的乙腈，10.2g(0.1mol)的3
‑
氨基丁酰胺，24g(0.6mol)的粉末氢氧化钠，搅拌，降温至0℃，缓慢滴加21.1g(0.15mol)的4
‑
氯丁酰氯，滴完升温至30℃，搅拌反应15h。过滤，蒸干滤液，残留物柱层析纯化，即可得左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质，白色固体14.2g，HPLC纯度：97％，收率83％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.19(d,3H),1.95
‑
1.99(m,2H),2.32
‑
2.42(m,3H),2.53
‑
2.55(m,1H),3.33
‑
3.37(m,2H),4.39
‑
4.46(m,1H),5.73(br,1H),6.61(br,1H)；
13
C NMR(CDCl3)δ＝18.0,18.1,31.5,40.7,43.2,44.9,172.7,175.4.MS
‑
ESI(m/z):[M+H]+
171.2.
[0025]实施例2：
[0026]左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质(3
‑
PBA)的合成：
[0027]向500mL的三口瓶中，依次加入100g的二氯甲烷，10.2g(0.1mol)的3
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氨基丁酰胺，3.2g(0.01mol)的四丁基溴化铵，28g(0.5mol)的粉末氢氧化钾，搅拌，降温至0℃，缓慢滴加21.1g(0.15mol)的4
‑
氯丁酰氯，滴完保持0～20℃，搅拌反应5h。过滤，蒸干滤液，残留物柱层析纯化，即可得左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质，白色固体14.4g，HPLC纯度：98％，收率85％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.19(d,3H),1.95
‑
1.99(m,2H),2.32
‑
2.42(m,3H),2.53
‑
2.55(m,1H),3.33
‑
3.37(m,2H),4.39
‑
4.46(m,1H),5.73(br,1H),6.61(br,1H)；
13
C NMR(CDCl3)δ＝18.0,18.1,31.5,40.7,43.2,44.9,172.7,175.4.MS
‑
ESI(m/z):[M+H]+
171.2.
[0028]实施例3：
[0029]左乙拉西坦3
‑
位异构体杂质(3
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PBA)的合成：
[0030]向500mL的三口瓶中，依次加入150g的二氯甲烷，10.2g(0.1mol)的3
‑
氨基丁酰胺，5.1g(0.02mol)的四乙基碘化铵，45g(0.4mol)的50％氢氧化钾水溶液，搅拌，降温至0℃，缓慢滴加21.1g(0.15mol)的4
‑
氯丁酰氯，滴完保持0～20℃，搅拌反应5h。过滤，蒸干滤液，残留物柱层析纯化，即可得左乙拉西本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦3
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位异构体杂质，其结构如下所示：2.一种制备如权利要求1所述的左乙拉西坦3
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位异构体杂质的方法，该方法以化合物3
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氨基丁酰胺为起始原料，在碱性条件下与4
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氯丁酰氯在溶剂中发生环合反应制得，合成路线如下所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，4
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氯丁酰氯用量与3
‑
氨基丁酰胺的摩尔比为1:1～3:1，优选为1.2:1～1.7:1。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、N，N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯或水。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂用量与3
‑
氨基丁酰胺的质量比为5...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晨光，李敏勇，龚玉龙，朱元勋，颜峰峰，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：