一种布瓦西坦的制备工艺制造技术

本申请涉及医药合成技术领域，具体公开了一种布瓦西坦的制备工艺。一种布瓦西坦的制备工艺，合成路线如下：；本申请所提供的合成路线能够较为便捷地合成得到布瓦西坦，合成路线设计合理，且得到的布瓦西坦收率较高，纯度较高。纯度较高。

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦的制备工艺


[0001]本申请涉及药品合成
，更具体地说，它涉及一种布瓦西坦的制备工艺。

技术介绍

[0002]布瓦西坦是由比利时优时比制药公司开发的第三代抗癫痫药物，通过与中枢突触囊泡蛋白2A选择性可逆性结合，影响突触功能来发挥抗癫痫作用。布瓦西坦较传统抗癫痫药有更好的药代动力学参数、药理学特性、临床疗效和安全性，其药物相互作用风险低并可单独给药，具有较大的市场前景。
[0003]布瓦西坦报道合成路线较多，但大多存在一定局限性，例如成本较高、收率较低、光学纯度低、合成路线繁琐等，因此进行布瓦西坦合成工艺和有关物质研究，开发成本较低、产品质量较好、适合产业化放大工艺路线，具有极大的科研意义和经济价值。

技术实现思路

[0004]为了提供较为合适的布瓦西坦合成路线，在控制成本的同时使得制备得到的布瓦西坦收率和纯度均较高，本申请提供一种布瓦西坦的制备工艺。
[0005]本申请提供一种布瓦西坦的制备工艺，采用如下的技术方案：一种布瓦西坦的制备工艺，合成路线如下：
[0006]通过采用上述技术方案，以正戊醛和乙醛酸作为原料，原料价格较低，且生成的产物不用通过柱层析分离进行分离。上述合成路线设计合理，能够较为便捷地合成得到布瓦西坦，原料成本和工艺成本均较低，且得到的布瓦西坦收率和纯度均较高，适合工业化生产。
[0007]作为优选，所述化合物(Ⅰ)的合成过程中，乙醛酸水溶液的质量浓度为50～60％。
[0008]通过采用上述技术方案，控制乙醛酸水溶液的质量浓度为50～60％，有助于提高反应效果，对于最终制得的布瓦西坦的收率和纯度具有积极意义。
[0009]作为优选，所述化合物(Ⅰ)的合成过程中，乙醛酸水溶液采用滴加的方式加入体系中，且滴加过程的温度控制在0℃～4℃。
[0010]通过采用上述技术方案，采用滴加的方式加入乙醛酸水溶液，使得乙醛酸可以较为稳定和均匀地分散在体系中，并且进一步控制滴加温度为0℃～4℃，该温度范围内滴加乙醛酸水溶液，乙醛酸的稳定性较好，有利于提高后续反应效果。
[0011]作为优选，所述化合物(Ⅱ)的合成过程中，反应得到化合物(Ⅱ)的粗产物后，过滤后滤液在
‑
2℃～3℃的温度下析晶，抽滤后得到化合物(Ⅱ)。
[0012]通过采用上述技术方案，粗产物过滤后滤液在
‑
2℃～3℃的温度下析晶，在保持较高析晶速率的同时，收率和纯度也保持较高水平。
[0013]作为优选，所述化合物(Ⅲ)的合成过程中，反应体系中还包括乙酸，且钯碳和乙酸的质量比为1：(3～6)。
[0014]通过采用上述技术方案，以钯碳作为催化剂，并在体系中加入乙酸，营造酸性氛围，有利于提高钯碳的催化效果，进一步对于反应效果具有积极意义。
[0015]作为优选，所述化合物(Ⅳ)的合成过程中，拆分剂为L
‑
(
‑
)
‑
二苯甲酰酒石酸、L
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(
‑
)
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酒石酸、S
‑
(
‑
)
‑
苯乙胺中的至少一种。
[0016]作为优选，所述化合物(Ⅳ)的合成过程中，以乙醇作为拆分溶剂，且拆分剂和拆分溶剂的质量比为1：(1.2～1.8)。
[0017]通过采用上述技术方案，以乙醇作为拆分溶剂，并进一步控制拆分剂和拆分溶剂的质量比为1：(1.2～1.8)，有助于提高拆分效果。
[0018]作为优选，所述钯碳的制备方法包括以下步骤：活性炭预处理：先将活性炭浸渍在硝酸溶液中，完成浸渍后经洗涤干燥得到初步改性活性炭；然后再将初步改性活性炭浸渍在脂肪酸磺烷基酰胺和吐温80的混合液中，完成浸渍后经洗涤干燥得到改性活性炭；承载还原处理：将硝酸钯溶解在去离子水中，再加入冰醋酸，配制成硝酸钯溶液；再将改性活性炭加入硝酸钯溶液中，加热蒸干溶剂，干燥后得到未活化钯碳；然后再将未活化钯碳加入水合肼和非离子型聚乙烯醇的混合液中，得到钯碳粗产品；后处理：用95℃～100℃的热水反复冲洗钯碳粗产品，直至冲洗液中不再检出非离子型聚乙烯醇和水合肼，干燥后得到钯碳。
[0019]通过采用上述技术方案，先将活性炭浸渍在硝酸溶液中，可以有效降低其表面的灰分含量，且使得活性炭表面官能团化；同时硝酸溶液对于活性炭有一定的刻蚀效果，有助于增大活性炭的表面积，有利于后续负载活性成分。
[0020]另外，以脂肪酸磺烷基酰胺和吐温80配合对活性炭进行浸渍，其中吐温80可以诱导脂肪酸磺烷基酰胺在活性炭表面吸附状态的稳定性，有助于提高脂肪酸磺烷基酰胺在活性炭表面的吸附密度和附着稳定性。由于脂肪酸磺烷基酰胺整体呈阴离子状态，即在活性炭表面形成较为均匀与稳定的阴离子位点，后续钯离子会趋向于与活性炭上的阴离子位点结合，活性炭对钯离子的吸附效率和吸附稳定性均得到较大幅度的提升。并且由于阴离子位点的存在，钯离子在活性炭上的分布也较为均匀，可以有效减少钯离子聚集而导致后续钯晶粒较大的情况，即使得钯粒子在活性炭上的分散性较好。
[0021]以水合肼作为还原剂，并以非离子型聚乙烯醇作为保护剂，对未活化的钯碳进行
活化。在起到较好活化效果的同时，由于水合肼和非离子型聚乙烯醇均能够溶解在水中，因此后续用95℃～100℃的热水反复冲洗钯碳粗产品，即可以有效去除残余的水合肼和非离子型聚乙烯醇。后处理的操作较为简单，且以水洗的方式去除残余的水合肼和非离子型聚乙烯醇，相较于高温氧化去除保护剂的方式，钯粒子在活性炭上发生聚集长大的情况较少，即钯粒子在活性炭上的稳定性较好。
[0022]综上，本申请中自制得到的钯碳综合性能优异，应用在化合物(Ⅲ)的合成过程中，有助于提高催化反应效果，最终得到的产物收率和纯度均有较好的改善。
[0023]作为优选，所述活性炭预处理步骤中，脂肪酸磺烷基酰胺和吐温80的质量比为(3～6)：1。
[0024]通过采用上述技术方案，控制脂肪酸磺烷基酰胺和吐温80的质量比为(3～6)：1，吐温80对脂肪酸磺烷基酰胺的辅助效果更优，有助于提高脂肪酸磺烷基酰胺在活性炭表面的吸附密度和附着稳定性。
[0025]作为优选，所述后处理步骤中，先用无水乙醇冲洗钯碳粗产品，然后再用95℃～100℃的热水反复冲洗钯碳粗产品，直至冲洗液中不再检出非离子型聚乙烯醇，干燥后得到钯碳。
[0026]通过采用上述技术方案，先用无水乙醇冲洗钯碳粗产品，可以先去除部分水合肼，然后再用热水冲洗，有助于提高水合肼的去除效果，提高钯碳的纯净度。
[0027]综上所述，本申请具有以下有益效果：1、本申请以正戊醛和乙醛酸作为原料生产布瓦西坦，原料价格较低，且生成的产物不用通过柱层析分离进行分离，可以将成本控制在较低范围内；并且本申请提供的合成路线合成路线设计合理，能够较为便捷地合成得到布瓦西坦，且得到的布瓦西坦收率和纯度均较高，适合工业化生产。
[0028]2、本申请通过控本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦的制备工艺，其特征在于，合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种布瓦西坦的制备工艺，其特征在于，所述化合物（Ⅰ）的合成过程中，乙醛酸水溶液的质量浓度为50～60%。3.根据权利要求2所述的一种布瓦西坦的制备工艺，其特征在于，所述化合物（Ⅰ）的合成过程中，乙醛酸水溶液采用滴加的方式加入体系中，且滴加过程的温度控制在0℃～4℃。4.根据权利要求1所述的一种布瓦西坦的制备工艺，其特征在于，所述化合物（Ⅱ）的合成过程中，反应得到化合物（Ⅱ）的粗产物后，过滤后滤液在
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2℃～3℃的温度下析晶，抽滤后得到化合物（Ⅱ）。5.根据权利要求1所述的一种布瓦西坦的制备工艺，其特征在于，所述化合物（Ⅲ）的合成过程中，反应体系中还包括乙酸，且钯碳和乙酸的质量比为1：（3～6）。6.根据权利要求1所述的一种布瓦西坦的制备工艺，其特征在于，所述化合物（Ⅳ）的合成过程中，拆分剂为L
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(
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)
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二苯甲酰酒石酸、L
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)
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酒石酸、S
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苯乙胺中的至少一种。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：方欢，陈诚，王利明，
申请(专利权)人：苏州诚和医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：