一种中间体化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及有机合成和原料药的制备技术领域，公开了具有式A结构的PF

【技术实现步骤摘要】
一种中间体化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成和原料药的制备
，涉及一种 F
‑
07321332的中间体及制备方法。

技术介绍

[0002]新冠病毒COVID
‑
19是一种RNA病毒，侵入细胞后，可利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链；并且经过蛋白酶的切割生成功能性蛋白。其中3CL蛋白酶就是新冠病毒切割长多肽链的关键酶。F
‑
07321332主要成分PF
‑
07321332是一款新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，可阻断病毒复制过程，其结构如式I所示。
[0003][0004]根据报道，F
‑
07321332在三期临床结果显示，声称在症状出现后3天内服用，可以大幅度降低重症率、住院率和死亡风险。该药物疗效好，副作用可控，且对变异病毒亦有效果。
[0005]PF
‑
07321332的结构中含有多个手性结构，导致其合成难度较大。根据文献报道，是中间体VI与化合物FM2019PF
‑
A5合成化合物VIII，再脱水将酰胺基变为氰基，获取PF
‑
07321332的活性物质。
[0006][0007]其中化合物VI由化合物IV(CAS：328086
‑
60
‑
8)依次经过胺化和酸化脱保护剂形成。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术旨在提供一种用于制备F
>‑
07321332的中间体化合物A。
[0010]本专利技术还公开了这种中间体A的制备方法。
[0011]本专利技术第三个目的在于上述中间体的应用及应用该中间体制备 PF
‑
07321332的方法。
[0012]技术方案如下：一种用于制备PF
‑
07321332的中间体(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑
氧代吡咯
‑3‑
基)丙腈，其结构如式A所示。
[0013][0014]其制备方法包括如下步骤：
[0015](1)带保护基团的化合物IV(CAS：328086
‑
60
‑
8)，即N
‑
(叔丁基羰基)
‑3‑
[2
‑
氧代吡咯
‑
3(S)
‑
基]‑
L
‑
丙氨酸甲酯，还原为式II
’
化合物 (CAS：249736
‑
45
‑
6)，即(S)
‑2‑
BOC
‑
氨
基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑ꢀ
基)
‑1‑
丙醇；
[0016][0017](2)化合物II
’
发生氰化反应，生产式III
’
化合物；进一步脱去 Boc保护基团，得到式A化合物。
[0018][0019]步骤(1)中，用硼氢化物进行还原，优选为硼氢化钠。
[0020]具体的，化合物IV与硼氢化物的摩尔比为1：2
‑
20，优选为1： 5
‑
15；在本专利技术的一个优选方式中，摩尔比为1：10。反应条件为：式IV化合物置于有机溶剂中，
‑
5～0℃下分批投入硼氢化物，搅拌后，室温下反应。所述的有机溶剂为醇，优选为甲醇。
[0021]反应完全后萃取，浓缩得到化合物II
’
。优选的，用水和有机萃取溶剂洗涤萃取，合并有机相，除水干燥后去除有机萃取溶剂，得到化合物II
’
。机萃取溶剂为乙酸乙酯。
[0022]步骤(2)中，取化合物II
’
、氧化剂、氧化催化剂、醋酸铵，置于溶剂中，搅拌反应，获得化合物III
’
。优选在室温下反应。
[0023]优选的，所述的氧化剂为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，所述的氧化催化剂为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)。
[0024]化合物II
’
、氧化剂、氧化催化剂、醋酸铵的摩尔比为1：2
‑
4： 0.01
‑
0.1：3
‑
6；优选为1：2
‑
2.5：0.03
‑
0.06：3.5
‑
4.5。在本专利技术的一个优选方式中，摩尔比为1：2.2：0.05：4。
[0025]所述的溶剂为水与乙腈混合物，其中乙腈与水的体积比为8
‑
10：1，优选为9：1。
[0026]脱Boc保护基团的方法为：去除有机萃取溶剂后得到的固体中加入含有氯化氢的有机溶液，搅拌反应0.5
‑
6h。取固体干燥，为化合物 A。氯化氢与化合物II
’
的摩尔比为4
‑
6：1。氯化氢溶解于乙酸乙酯中。
[0027]反应完全后，取固体干燥，得到化合物A。
[0028]上述式A化合物可以用于制备PF
‑
07321332。
[0029][0030]进一步采用式A化合物，与式VII化合物(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑ꢀ3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]‑3‑
氮杂双环[3.1.0]‑2‑
环己酸，即(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
Dimethyl
‑3‑
[3
‑
methyl
‑
N
‑
(trifluoroacetyl)
‑
L
‑
valyl]ꢀ‑3‑
azabicyclo[3.1.0]hexane
‑2‑
carboxylic acid，合成PF
‑
077321332化合物。
[0031]反应条件为：化合物VII、缩合试剂和催化剂溶解于有机溶剂中，加入化合物A，至反应完全。所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
[0032]所述的缩合试剂为2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1
‑
羟基苯并三唑(HOBt)，催化剂为三乙胺。化合物VII与化合物A、HATU、HOBt和三乙胺的摩尔比为1：0.9...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中间体化合物，其特征在于，结构如式A所示：2.权利要求1所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)带氨基保护基团的化合物IV还原为化合物II
’
；(2)化合物II
’
发生氰化反应，生成化合物III
’
；进一步脱去氨基保护基团，得到式A化合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，用硼氢化物进行还原；化合物IV与硼氢化物的摩尔比为1：2
‑
20。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，取化合物II
’
、氧化剂、氧化催化剂、醋酸铵，置于溶剂中，搅拌反应，获得化合物III
’
。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为二乙酸碘苯，所述的氧化催化剂为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氮氧化物。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物II
’

【专利技术属性】
技术研发人员：唐家邓，
申请(专利权)人：上海艾洋化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：