一种妥卡替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药物妥卡替尼的中间体的制备方法。以2

【技术实现步骤摘要】
一种妥卡替尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成和原料药的制备
，涉及一种用于制备抗肿瘤药物妥卡替尼中间体及其制备方法。具体为涉及1
‑
(4
‑
((4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)氨基)喹唑啉
‑6‑
基)
‑3‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)硫脲的制备方法。

技术介绍

[0002]妥卡替尼(tucatinib，结构式2)，也称为irbinitinib、ARRY
‑
380或ONT
‑
380，其商品名为Tukysa，是HER2(人表皮生长因子受体酪氨酸激酶ErbB
‑
2)的口服抑制剂。由Seattle Genetics开发，并于2020年4月17日获得美国FDA批准，用于治疗HER2+乳腺癌。
[0003][0004]在妥卡替尼的化学合成中，1
‑
(4
‑
((4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)氨基)喹唑啉
‑6‑
基)
‑3‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)硫脲(结构式1)是一种关键中间体。目前关于1和2的制备文献报道了一种方法(WO,2007059257；J.Med.Chem.2001,44(17):2719
–
2734.)，如式II中所示：
[0005][0006]其合成路线为：以2
‑
氨基
‑5‑
硝基苯腈(化合物3)为原料与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF
‑
DMA)反应，经分离纯化后得到N'
‑
(2
‑
氰基
‑4‑
硝基苯基)
‑
N,N
‑
二甲基甲脒(4)，收率87％。
[0007]化合物4经催化氢化还原得到苯胺化合物5，收率90％。在
–
10℃下，化合物5与2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑1‑
丙醇和1,1'
‑
(硫代羰基)
‑
二咪唑(TCDI)反应16h，经柱色谱纯化后得到硫脲类的化合物6，收率为34％。化合物6与4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯胺(化合物7)反应，再经柱色谱纯化后得到化合物1，收率62％。化合物1经与NaOH和p
‑
TsCl
发生环合反应得到最终产物妥卡替尼(收率未报道)。
[0008]该路线中间体的纯化大部分为柱层析方法，且由化合物5制备化合物6这一步反应收率过低，目前只适用于药物化学阶段的实验研究，不适合妥卡替尼的放大制备。
[0009]因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。

技术实现思路

[0010]本专利技术旨在提供一种妥卡替尼的中间体制备方法。
[0011]本专利技术技术方案为：
[0012]一种妥卡替尼中间体，为1
‑
(4
‑
((4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)氨基)喹唑啉
‑6‑
基)
‑3‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)硫脲，其化学结构如式1：
[0013][0014]上述中间体1
‑
(4
‑
((4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)氨基)喹唑啉
‑6‑
基)
‑3‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)硫脲的制备方法包括以下步骤：
[0015](1)将硫酸与甲酸混合物加热至65
‑
75℃，加入2
‑
氨基
‑4‑
硝基苯腈，回流反应，冷却后加入冰水搅拌，取固体，得到6
‑
硝基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮；
[0016](2)6
‑
硝基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮加入到SOCl2中，加入DMF作为催化剂，加热回流至反应完全，去除溶剂得到4
‑
氯
‑6‑
硝基喹唑啉盐酸盐；
[0017]或者，6
‑
硝基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮加入到POCl3中加热回流至反应完全，去除溶剂得到4
‑
氯
‑6‑
硝基喹唑啉盐酸盐；
[0018](3)4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
酰氧基)
‑3‑
甲基苯胺与4
‑
氯
‑6‑
硝基喹唑啉盐酸盐加入到有机溶剂中，以甲基磺酸为催化剂，回流反应，取固体，得到N
‑
(4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺；
[0019](4)N
‑
(4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺与有机溶剂混合，加入催化剂、通入氢气进行加氢反应，去除溶剂得到N4‑
(4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)喹唑啉
‑
4,6
‑
二胺；
[0020](5)TCDI溶解于有机溶剂，将N4‑
(4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述妥卡替尼中间体的其特征在于，1
‑
(4
‑
((4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)氨基)喹唑啉
‑6‑
基)
‑3‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)硫脲，其化学结构如1所示；其特征在于，包括如下步骤：(1)将硫酸与甲酸混合物加热至65
‑
75℃，加入2
‑
氨基
‑4‑
硝基苯腈，回流反应，冷却后加入冰水搅拌，取固体，得到6
‑
硝基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮；(2)6
‑
硝基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮加入到SOCl2中，加入DMF作为催化剂，加热回流至反应完全，去除溶剂得到4
‑
氯
‑6‑
硝基喹唑啉盐酸盐；或者，6
‑
硝基喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮加入到POCl3中加热回流至反应完全，去除溶剂得到4
‑
氯
‑6‑
硝基喹唑啉盐酸盐；(3)4
‑
([1,2,4]三唑基[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
酰氧基)
‑3‑
甲基苯胺与4
‑
氯
‑6‑
硝基喹唑啉盐酸盐加入到有机溶剂中，以甲基磺酸为催化剂，回流反应，取固体，得到N
‑
(4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺；(4)N
‑
(4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺与有机溶剂混合，加入催化剂、通入氢气进行加氢反应，去除溶剂得到N4‑
(4
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
氧基)
‑3‑
甲基苯基)喹唑啉
‑
4,6
‑
二胺；(5)TCDI溶解于有...

【专利技术属性】
技术研发人员：茆勇军，唐家邓，王小梅，唐家闰，王金刚，张诗伟，
申请(专利权)人：上海艾洋化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：