作为GABA制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物和/或其盐和/或其生物学活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型，其对γ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GABA
A
α
5受体调节剂的萘啶及吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪衍生物


[0001]本专利技术提供式(I)的化合物，其对γ
‑
氨基丁酸A受体亚单元α5(GABA
A
α5)具有亲和性及选择性且充当GABA
A
α5正向变构调节剂(GABA
A
α5PAMs)，由此可用于治疗或预防有关GABA
A
α5受体的疾病；其制备方法及制备方法的中间体；包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。
【现有技术】
[0002]γ
‑
氨基丁酸(GABA)为中枢神经系统中主要的抑制性神经传导物。对GABA敏感的受体分为两个主要家族：配体门控GABA
A
受体及G蛋白偶联GABA
B
受体。
[0003]配体门控GABA
A
受体介导成年哺乳动物脑中的大部分抑制性神经传导。受体是由形成配体门控Cl
‑
‑
信道的多种亚单元(α1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，其中A以下列表示：基、基、或基，R1为C1‑4烷基或卤
‑
C1‑4烷基，R2为C1‑4烷基、卤
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、任选地被取代的C3‑
10
杂环、C5‑
10
杂芳基、或NR3R4基，其中R3和R4各自独立地为H、C1‑4烷基、C3‑7环烷基或C3‑
10
杂环基，X为CH或N，和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物学活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为C1‑4烷基或卤
‑
C1‑4烷基，R2为C1‑4烷基、卤
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、任选地被取代的C3‑
10
杂环、C5‑
10
杂芳基、或NR3R4基，其中R3和R4各自独立地为H、C1‑4烷基、C3‑7环烷基或C3‑
10
杂环基，X为CH或N，和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物学活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。3.根据权利要求1的化合物，
其中R1为C1‑4烷基或卤
‑
C1‑4烷基，R2为C1‑4烷基、卤
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、任选地被取代的C3‑
10
杂环、C5‑
10
杂芳基、或NR3R4基，其中R3和R4各自独立地为H、C1‑4烷基、C3‑7环烷基或C3‑
10
杂环基，X为CH或N，和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物学活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。4.根据权利要求1的化合物，其中R1为C1‑4烷基或卤
‑
C1‑4烷基，R2为C1‑4烷基、卤
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、任选地被取代的C3‑
10
杂环、C5‑
10
杂芳基、或NR3R4基，其中R3和R4各自独立地为H、C1‑4烷基、C3‑7环烷基或C3‑
10
杂环基，X为CH或N，和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物学活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1为C1‑2烷基或卤甲基。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为甲基、二氟甲基或三氟甲基。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2为C1‑4烷基、卤甲基、C1‑2烷基
‑
S(O)2CH3、C1‑4烷氧基、C3‑5环烷基、苯基、任选地被取代的C4‑6杂环、C5‑6杂芳基、或NR3R4基，其中R3和R4各自独立地为H、C1‑2烷基、C3‑5环烷基或C4‑7杂环基。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2为甲基、氟甲基、三氟甲基、甲磺酰基甲
烷、叔丁氧基、C3‑4环烷基、苯基、任选地被取代的包含1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的C4‑6杂环、包含1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的C5‑6杂芳基，或NR3R4基，其中R3和R4各自独立地为H、甲基、C3‑4环烷基或C4‑6杂环基。9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为CH。10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为N。11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其选自由下列所组成的群组：1
‑
[6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
3,4
‑
二氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1H)
‑
基]乙酮，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
甲酸叔丁酯，6
‑
({5
‑
甲基
‑3‑
[6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基}甲氧基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
甲酸叔丁酯，1
‑
[6
‑
({5
‑
甲基
‑3‑
[6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基}甲氧基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1H)
‑
基]乙酮，2
‑
甲磺酰基
‑1‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
基)乙
‑1‑
酮，2
‑
环丙烷羰基
‑6‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑2‑
(吡啶
‑3‑
羰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，4
‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)
‑
1λ6
‑
硫杂环己烷
‑
1,1
‑
二酮，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑2‑
(吡啶
‑4‑
羰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑2‑
(氧杂环己烷
‑4‑
羰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，2
‑
环丁烷羰基
‑6‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑2‑
(氧杂环戊烷
‑3‑
羰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，N,N
‑
二甲基
‑6‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
甲酰胺，1
‑
甲基
‑4‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)吡咯烷
‑2‑
酮，4
‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)
‑1‑
(丙
‑2‑
基)吡咯烷
‑2‑
酮，2
‑
(4
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
羰基)
‑6‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]
甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，2
‑
(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
羰基)
‑6‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑2‑
(氧杂环己烷
‑3‑
羰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶，1
‑
甲基
‑5‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)哌啶
‑2‑
酮，(5R)
‑1‑
甲基
‑5‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)吡咯烷
‑2‑
酮，(5S)
‑1‑
甲基
‑5‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)吡咯烷
‑2‑
酮，1
‑
乙基
‑4‑
(6
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
羰基)吡咯烷
‑2‑
酮，1
‑
(3
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
基)乙
‑1‑
酮，3
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
N
‑
(氧杂环己烷
‑4‑
基)
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
甲酰胺，4
‑
(3
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
羰基)吗啉，2
‑
甲基
‑5‑
[5
‑
甲基
‑4‑
({[7
‑
(氧杂环己烷
‑4‑
羰基)
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑3‑
基]氧基}甲基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基]吡啶，5
‑
{4
‑
[({7
‑
环丙烷羰基
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑3‑
基}氧基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基}
‑2‑
甲基吡啶，1
‑
(3
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
基)丙
‑1‑
酮，2
‑
氟
‑1‑
(3
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
基)乙
‑1‑
酮，2
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
基)丙
‑1‑
酮，5
‑
{4
‑
[({7
‑
环丁烷羰基
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑3‑
基}氧基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基}
‑2‑
甲基吡啶，N
‑
环丙基
‑3‑
{[5
‑
甲基
‑3‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基]甲氧基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
甲酰胺，1
‑
[3
‑
({5
‑
甲基
‑3‑
[6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基}甲氧基)
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡啶并[3,4
‑
c]哒嗪
‑7‑
基]乙
‑1‑
酮，2
‑
甲磺酰基
‑1‑
[6
‑
({5
‑
甲基
‑3‑
[6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基}甲氧基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
基]乙
‑1‑
酮，2,2,2
‑
三氟
‑1‑
[6
‑
({5
‑
甲基
‑3‑
[6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基]
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基}甲氧基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
基]乙
‑1‑
酮，
1
‑
(6
‑
{[4
‑
甲基
‑1‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑5‑
基]甲氧基}
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶
‑2‑
基)乙
‑1‑
酮，2
‑
氟
‑1‑
(6
‑
{[4
‑
甲基
‑1‑
(6
‑
甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：吉瑞工厂，
类型：发明
国别省市：