用于制备高纯度的雌四醇的工业方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的雌四醇、通式(III)的在3,15α,16α,17β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备高纯度的雌四醇的工业方法
专利

[0001]本专利技术涉及式(I)的雌四醇(雌
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1,3,5(10)
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三烯
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3,15α,16α,17β
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四醇)、通式(III)的在3,15α,16α,17β
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位被保护的其衍生物、通式(IV)的在15α,16α,17β
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位被保护的其3
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羟基衍生物的制备，以及在该制备方法中应用的通式(III)和(IV)的中间体。本专利技术的另一方面是通过本专利技术的方法得到的式(I)的雌四醇在制备药物组合物中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]式(I)的雌酚(雌
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1,3,5(10)
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三烯
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3,15α,16α,17β
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四醇)是在人类妊娠期间由胎儿肝脏内源性产生的具有弱雌激素活性的化合物。
[0004][0005]发现雌四醇在激素替代疗法、治疗阴道干燥的方法、治疗围绝经期症状(例如热潮红、盗汗)的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、治疗皮肤和促进伤口愈合的方法、治疗或预防自身免疫病症、乳腺肿瘤、前列腺癌和结肠直肠肿瘤的方法和神经保护(例如新生儿脑病)的方法中有效(WO 02/094275 A1、WO 02/094276 A1、WO 02/094278 A1、WO 02/094279 A1、WO 03/041718 A1、WO 03/103684 A1、WO 03/103685 A1、WO 2004/006936 A1、WO 2004/037269 A1、WO 2007/081206 A1、WO 2008/085038 A2、WO 2013/021025 A1、WO 2013/156329 A1、WO 2018/024912 A1、WO 2018/065076 A1、WO 2019/025031 A1；2019年5月14日最近更新的雌四醇
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https://adisinsight.springer.com/drugs/800044874；Gaspard等人.,Maturitas 124(2019)p.153Abstract P09；Apter等人.Eur JContracept Reprod HC(2017)22(4):260
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267；Tskitishvili等人,JEndocrinol.(2017)232(1):85
‑
95；Coelingh Bennick等人,Climacteric(2008)11(Suppl1):47
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58)。
[0006]反应方案1中描述的雌四醇的合成是由Fishman等人首次描述的(Fishman,J和Guzik,H.,Tetrahedron Letters,1967,30:2929
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2932)。用四氢铝锂还原起始的15
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烯
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17
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酮化合物，得到烯丙醇型化合物，由其形成二乙酸酯。在吡啶中用四氧化锇氧化所述二乙酸酯得到二乙酸雌四醇酯，将其在甲醇中与乙酸钾一起煮沸，得到雌四醇。该公布不包括收率和纯度数据，熔点(230
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235℃)，比旋度((EtOH))和NMR(60MHz)数据作为鉴定数据的证据提供。
[0007][0008]在Suzuki等(Suzuki,E.,Namba,S.,Kuruhara,H.,Goto,J.,Matsuki,Y.,Nambara,T.,Steroids,1995,60,277
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284)在反应方案2中描述的合成中，在吡啶的存在下，在苯中用等量的四氧化锇氧化15
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烯
‑
17
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乙酰氧基化合物。通过柱色谱法分离所得到的二乙酸酯异构体，以46％的产率得到15α,16α,17β
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二乙酸酯，以及以12％的产率得到15α,16α,17β
‑
二乙酸酯异构体。
[0009]由得到的产物的给定量计算的异构体比例为78.9/21.1(15α,16α/15β,16β)。
[0010]将15α,16α,17β
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二乙酸酯的碱水解得到雌四醇，产率为67％。没有提供纯度数据，233
‑
235℃作为产物的熔点给出。
[0011][0012]在专利申请WO2004/041839A2(Pantarhei)中
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反应方案3
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从保护为3
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苄基醚的雌酮开始，通过几个已知的步骤形成Δ15
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雌二醇
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苄基醚17
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乙酸酯，通过用庚烷
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乙酸乙酯溶剂混合物处理用聚合物结合的四氧化锇氧化，得到粗产物，然后，将其在三元溶剂混合物(庚烷
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乙酸乙酯
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乙醇)中结晶，以43％的产率得到纯度为98.7％(异构体纯度：99.5％)的雌四醇
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苄基醚
‑
17
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乙酸酯。通过催化氢化(92％产率)和碱水解(92.5％产率)脱保护，得到雌四醇化合物。给出关于产物纯度的数据为99.5％。同样的方案也公开在专利申请WO2013/012328A1(Donesta)中。
[0013]根据该描述，在高损失下，同时在从技术上不利的三元溶剂混合物中进行结晶，得到纯中间体。这种方案也产生了经济问题。
[0014]反
[0015]专利申请WO2013/050553A1(Estetra)
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反应方案4
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也描述了高锰酸钾作为氧化剂，但是没有给出异构体比例、纯度和产率数据。
[0016][0017]在专利申请WO2013/034780A2(Crystal Pharma)的实施例中
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反应方案5，使用与聚(4
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乙烯基吡啶)(PVP)结合的5
‑
四氧化锇作为氧化剂，用于在55
‑
60℃温度下进行顺式羟基化。在四氧化锇氧化Δ
15
‑
17
‑
乙酰氧基衍生物的情况下，测定反应混合物中15α,16α/15β,16β异构体比例为80/20，以88％产率得到的产物，但没有给出纯度数据。
[0018][0019]在Δ
15
‑
17β
‑
羟基化合物的情况下，得到62％产率和90/10的15α,16α/15β,16β异构体比例，但是没有报道纯度数据：
[0020][0021]在苄基醚的情况下，以99％的产率得到了比例90/10的15α,16α/15β,16β异构体混合物，但没有给出纯度数据：
[0022][0023]在3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备式(I)的雌四醇的方法，由式(II)的化合物开始，特征在于(a)在合适的溶剂中,使用合适的反应物酰化式(II)化合物，得到通式(III)化合物其中R＝甲基或氢(b)通过转移或催化氢化除去在3位的苄基保护基，得到通式(IV)的化合物其中R＝甲基或氢(c)在合适的溶剂中，在碱性介质中用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物脱保护。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中使用的溶剂选自脂族和芳族烃、卤代烃、酯和醚。3.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中步骤(a)中使用的反应物为乙酸酐、乙酰氯或乙酰溴。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(a)中使用的反应物为乙酸
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甲酸混合酸酐。5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中步骤(a)是在叔胺碱的存在下进行的。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤(a)进一步包括从C1‑3醇结晶得到的通式(III)的化合物。7.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤(a)是在无需纯化和/或分离式(II)的化合物下进行的。8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中步骤(b)通过用氢气催化氢化进行，其中催化剂选自钯或载体上的钯。9.根据权利要求8的方法，其中用于催化氢化的溶剂选自醇、酯和酮。10.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中步骤(b)通过使用环己烯试剂的转移氢化进行。11.根据权利要求10的方法，其中用于转移氢化的溶剂是醇。12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中所述步骤(b)进一步包括从酯、烃、醇或其混合物中结晶得到的通式(IV)的化合物。13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中步骤(c)中使用的溶剂选自水、醇溶剂或其混合物。14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其中步骤(c)是在碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的存在下进行的。15.根据权利要求1至13...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：吉瑞工厂，
类型：发明
国别省市：