裂环羽扇豆烷衍生物及其在制备多靶点抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种裂环羽扇豆烷衍生物及其在制备多靶点抑制剂中的应用，属于药物领域。该裂环羽扇豆烷衍生物是一类具有预防和治疗Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4介导的相关疾病的化合物。本发明专利技术的优势在于：运用半合成的方式得到了一系列Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4受体拮抗剂，可用于预防、治疗或缓解Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4介导的相关疾病的裂环羽扇豆烷衍生物，通过药理实验验证了其Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4拮抗剂样作用，可以通过进一步的实验将此类化合物开发为应用于预防、治疗或缓解Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4介导的相关疾病如肿瘤、癌症、肥胖、糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病、急性肾损伤和自身免疫性疾病的药物。物。

【技术实现步骤摘要】
裂环羽扇豆烷衍生物及其在制备多靶点抑制剂中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，尤其涉及3,4
‑
裂环羽扇豆烷衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备预防和治疗Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4介导相关疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]G1/S
‑
特异性周期蛋白
‑
D1(Cyclin D1)，是一种与细胞增殖密切相关的周期蛋白。Cyclin D1通过与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)结合使视网膜母细胞瘤蛋白Rb磷酸化，释放转录因子E2F，进而启动脱氧核糖核酸DNA的合成，加速细胞周期从G1期向S期转变，具有肿瘤基因的性质，Cyclin D1的过度表达能够造成细胞增殖失控及恶性生长，最终形成肿瘤(Lakshminarayana S等,J Carcinog,2018,17(1):7；张砚等,2011，9(3):443
‑
444.)。Polo样激酶1(PLK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员，可通过其激酶活性与多种底物相互作用，调节细胞有丝分裂、胞质分裂、DNA损伤应答、发育等过程，与癌症、急性白血病和骨髓增生异常综合症等疾病方面密切相关。FASN又名脂肪酸合酶，具有多种功能，是合成脂肪酸的关键酶。FASN在正常细胞或组织中不表达或表达水平很低，主要用于合成储存能量的甘油三酯(Wu X等,Adv Biol Regul,2014,54:214
‑
21；Menendez JA等,Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2006,9(4):346
‑
57)，对控制动物体脂沉积具有重要的意义。脂肪酸代谢异常与许多疾病的发生、发展密切相关，主要表现在肥胖、糖尿病和癌症等方面。GPX4是一种硒蛋白，可以将脂质过氧化物还原成对应的脂质醇，抑制脂质过氧化的发生，与肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病、急性肾损伤和自身免疫性疾病方面密切相关(贾忠伟,等人,中华肿瘤防治杂志,2019,26(3):155
‑
161.)。研究还发现，Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4在多种肿瘤中过度表达，并与肿瘤进展和预后不良相关(Polonio
‑
Alcal
áꢀ
E等,Cancers(Basel),2020,12(5):308
‑
15；Zaytseva YY等,Carcinogenesis,2014,35(6):1341
‑
51；Liu H等,Biochemistry,2018,57(14):2059
‑
2060.)，而抑制它们可降低肿瘤细胞体内成瘤能力，这使得Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4成为抗肿瘤治疗有希望的靶点。
[0003]羽扇豆烷型(lupane type)三萜及其皂苷主要分布于豆科、五加科、葫芦科、石竹科、伞形科、桦木科、木犀科、卫矛科等植物中。现代药理研究表明，该类化合物具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗菌、提高免疫力(AMIRI S等,Biotechnol Adv,2020,38:107409；Bian X等,RSC Adv,7(66):41640
‑
41650；CHANIAD P等,Adv Pharmacol Sci,2019:11；BELLAMPALLI S S等,Pain,2019,160(1):117
‑
135；程晓华等,中草药,2007,38(5):792
‑
795.)等作用。近年来，越来越多结构复杂、新颖的羽扇豆烷型三萜被发现。骨架上不同位置的取代、环裂解、降碳、重排等类型的新三萜化合物及多个糖连接的复杂三萜皂苷的发现及活性研究，已经成为天然产物研究的研究热点。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种裂环羽扇豆烷衍生物及其在制备多靶点抑制剂中的应用，具体是
这些化合物及组合物在制备预防和治疗Cyclin D1、PLK1、FASN和GPX4介导相关疾病药物中的用途。
[0005]本专利技术采取的技术方案是：
[0006]如通式Ⅰ所示一种裂环羽扇豆烷衍生物：
[0007][0008]其中R
a
选自：
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
F、
‑
Cl。
[0009]以本专利技术所述的裂环羽扇豆烷衍生物及Ra为糖基化合物为原料，经系列化学反应得到通式Ⅱ所示裂环羽扇豆烷衍生物：
[0010][0011]其中X选自：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)
10
‑
；
[0012]R
a
选自：
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
F、
‑
Cl；
[0013]R
b
选自：选自：
[0014]以本专利技术所述的裂环羽扇豆烷衍生物及Ra为糖基化合物为原料，经系列化学反应得到通式III所示裂环羽扇豆烷衍生物：
[0015][0016]其中X选自：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)
10
‑
；
[0017]R
a
选自：
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
F、
‑
Cl；
[0018]R
b
选自：选自：
[0019]以本专利技术所述的裂环羽扇豆烷衍生物及Ra为糖基化合物为原料，经系列化学反应得到通式Ⅳ所示裂环羽扇豆烷衍生物：
[0020][0021]其中X选自：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)
10
‑
；
[0022]R
a
选自：
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
F、
‑
Cl；
[0023]R
b
选自：选自：
[0024]R
c
选自：C1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种裂环羽扇豆烷衍生物，其特征在于，如通式Ⅰ所示：其中R
a
选自：
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
F、
‑
Cl。2.以权利要求1所述的裂环羽扇豆烷衍生物及Ra为糖基化合物为原料，其特征在于，经系列化学反应得到通式Ⅱ所示裂环羽扇豆烷衍生物：其中X选自：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)
10
‑
；R
a
选自：
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
F、
‑
Cl；R
b
选自：选自：3.以权利要求1所述的裂环羽扇豆烷衍生物及Ra为糖基化合物为原料，其特征在于，经系列化学反应得到通式III所示裂环羽扇豆烷衍生物：其中X选自：
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)
10
‑
；R
a
选自：
‑
OH、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：赵岩，王豪豪，杜锐，李平亚，
申请(专利权)人：吉林农业大学，
类型：发明
国别省市：