一种17α-孕烯醇酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，本发明专利技术涉及医药领域，具体涉及一种别孕烷醇酮有关物质17α

【技术实现步骤摘要】
一种17
α
‑
孕烯醇酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种别孕烷醇酮有关物质的制备方法，特别是涉及17α
‑
孕烯醇酮的制备方法。

技术介绍

[0002]别孕烷醇酮(Brexanolone)，化学名为：(3α,5α)
‑3‑
羟基
‑
孕甾
‑
20
‑
酮，结构式如下，是一种神经活性类固醇物质。2019年，SAGE Therapeutics公司在美国上市了别孕烷醇酮注射液，商品名为：Zulresso，上市适应症为：成人产后抑郁症(PPD)。
[0003][0004]别孕烷醇酮及其衍生物是近年来研究的热点，有多家医药公司正在开发别孕烷醇酮类衍生物。现有技术中别孕烷醇酮多是由孕烯醇酮(如下式1化合物)制备得到，在制备过程中孕烯醇酮会产生与其结构类似的有关物质，所述有关物质中主要有17α
‑
孕烯醇酮。
[0005][0006]任何影响药物纯度的物质统称为杂质，药物杂质一般包括：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质主要指由生产工艺引入或物质降解而产生的杂质，有机杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。“有关物质”是指“在既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质，改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目”。
[0007]出于人用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15％，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10％。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理、临床研究的结果确定杂质的合理限度。
[0008]在医药质量分析
内，活性药物成分及杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其他物理方法鉴别或定量。在对化合物中的杂质进行分析前，需要采用纯度较高且与上述杂质相同或相近结构的物质作为参比标示物，并将参比标示物在色谱图中的相对位置视为杂质在色谱图中的相对位置，并以此对待检化合物的杂
质检测进行指导。显然，参比标示物的选择和制备，对活性药物成分中杂质含量检测的科学性和准确性有着直接的影响。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的在于提供了一种高纯度的别孕烷醇酮有关物质化合物2(即17α
‑
孕烯醇酮)的制备方法，该制备方法制备工艺简单，无需手性柱进行拆分，制备得到的化合物2纯度高，且后处理方便，更适宜于工业化大生产。17α
‑
孕烯醇酮的化学结构式如下：
[0010][0011]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0012]第一方面，本专利技术提供了一种17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，所述方法包含以下步骤：
[0013](1)将化合物1与溶剂混合，在碱存在的条件下反应，反应完全后，调节pH至6～9，过滤得式3混合物，
[0014][0015](2)在足以产生化合物4的反应条件下，将所得的式3混合物与三氟乙酸酐反应，得到化合物4，
[0016][0017](3)将化合物4与溶剂混合，在催化剂存在的条件下，制备得到17α
‑
孕烯醇酮。
[0018]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，其中，所述式3混合物指的是由化合物1与化合物2组成的混合物。
[0019]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(1)中，其中，所述碱为无机碱。在一些实施方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、磷酸钾、磷酸钠中的一种。在一些实施方案中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的一种。在某些实施方案中，所述无机碱的用量为1.0
‑
8.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述无机碱的用量为2.0
‑
4.0摩尔当量。
[0020]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(1)中，其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；所述步骤(1)反应可以在加热的条件下进行。在一些实施方案中，步骤(1)中，其中，所述溶剂为甲醇；所述步骤(1)反应可以在加热至60
‑
80℃条件下反应，例如，可以加热至在60
‑
70℃、70
‑
80℃条件下反应。
[0021]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(2)中，其中，所述反应条件包含缚酸剂和催化剂；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶中的一种，所述缚酸剂的用量为1.05
‑
2.0摩尔当量；所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶，所述催化剂的用量为0.1
‑
1.0摩尔当量。
[0022]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(2)中，其中，三氟乙酸酐的用量为1.0
‑
2.0摩尔当量；在本专利技术的一些方案中，三氟乙酸酐的用量为1.1
‑
1.5摩尔当量。
[0023]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(2)中，其中，所述溶剂选自二氯甲烷和四氢呋喃中的一种；在本专利技术的一些方案中，所述溶剂选自二氯甲烷。
[0024]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(3)中，其中，所述催化剂为醋酸钠，所述醋酸钠的用量为1.0
‑
1.5摩尔当量；所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或其组合。
[0025]化合物2的制备方法的具体反应路线如下：
[0026][0027]第二方面，本专利技术还提供了一种17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，所述方法包含以下步骤：
[0028](1)在足以产生化合物4的反应条件下，将所得的式3混合物与三氟乙酸酐反应，得到化合物4，
[0029][0030](2)将化合物4与溶剂混合，在催化剂存在的条件下，制备得到17α
‑
孕烯醇酮。
[0031]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，其中，所述式3混合物指的是由化合物1与化合物2组成的混合物。
[0032]在上述17α
‑
孕烯醇酮制备方法的一些实施方案中，步骤(1)中，其中，所述反应条件包含缚酸剂和催化剂；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶中的一种，所述缚酸剂的用量为1.05
‑
2.0摩尔当量；所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶，所述催化剂的用量为0.1
‑
1.0摩尔当量。
[0033]在上述17α
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，所述方法包含以下步骤：(1)将化合物1与溶剂混合，在无机碱存在的条件下反应，反应完全后，调节pH至6～9，过滤得式3混合物，(2)在缚酸剂和催化剂存在的条件下，将所得的式3混合物与三氟乙酸酐反应，得到化合物4，(3)将化合物4与溶剂混合，在催化剂存在的条件下，制备得到17α
‑
孕烯醇酮。2.根据权利要求1所述的17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，其中，步骤(1)中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、磷酸钾、磷酸钠中的一种；所述无机碱的用量为1.0
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8.0摩尔当量。3.根据权利要求1所述的17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，其中，步骤(1)中，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的一种；所述无机碱的用量为2.0
‑
4.0摩尔当量。4.根据权利要求1所述的17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，其中，步骤(2)中，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶中的一种，所述缚酸剂的用量为1.05
‑
2.0摩尔当量，所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶，所述催化剂的用量为0.1
‑
1.0摩尔当量；所述三氟乙酸酐的用量为1.0
‑
2.0摩尔当量。5.根据权利要求1所述的17α
‑
孕烯醇酮的制备方法，其中，步骤(2)中，其中，所述三氟乙酸酐的用量...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴刚，林成刚，赵欣，刘智慧，刘飞，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：