一种制备去氧胆酸中间体和去氧胆酸的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备化合物N的方法，包括：化合物M经氧化反应得到化合物N，反应式如下所示。其中：P为羟基保护基团；R为烷基；甾体环中的表示单键或双键；甾体环上具有或不具有取代基；n表示亚甲基的个数，n为1

【技术实现步骤摘要】
一种制备去氧胆酸中间体和去氧胆酸的方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备去氧胆酸及其中间体的方法。

技术介绍

[0002]去氧胆酸(式I)是一种C
‑
7上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸。去氧胆酸具有较强的表面活性，局部注射后能精准破坏脂肪细胞的细胞膜，使脂肪细胞破裂，被巨噬细胞吞噬，而皮肤和肌肉等组织细胞因为细胞膜表面含有大量蛋白质，则不会被裂解，从而使小范围局部皮下脂肪溶解减少。2015年，凯瑟拉(Kythera)公司开发的脱氧胆酸注射液被美国食品药品监督管理局批准作为可用于注射溶脂的药物上市，商品名为Kybella，用于改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起或丰满(双下巴)。
[0003][0004]目前去氧胆酸主要来源于动物躯体，虽然成本较低，但存在可能含有动物病原体和其他有害因子的危险。现有技术中已公开了化学合成方式制备去氧胆酸的方法。
[0005]CN106083969A公开了一种去氧胆酸的全合成方法，如下方案1所示。该方法在合成中间体1.10的过程中使用三氧化铬作为氧化剂。该氧化剂具有高毒性、高污染性和致癌性。
[0006][0007]方案1
[0008]CN107011401公开了一种制备去氧胆酸的方法，合成路线如方案2所示。该方法在合成中间体2.24中采用过氧化叔丁醇(TBHP)和次氯酸钠的氧化体系，避免了三氧化铬的应用。在制备化合物2.24过程中使用了氯铬酸吡啶盐(PCC)；制备2.33过程中会生成副产物，收率较低。为了提高反应收率，需要用氯铬酸吡啶盐对副产物2.34进行进一步氧化得到2.33。
[0009][0010]方案2
[0011]CN106146593公开了一种制备去氧胆酸的方法，合成路线如方案3所示。在制备中间体3.4和3.5的过程中，同样需要使用氯铬酸吡啶盐作为氧化剂，提高副产物向目标中间体的转化，以提高这两个步骤的收率。
[0012][0013][0014]方案3
[0015]现有技术工艺中使用的三氧化铬、氯铬酸吡啶盐均为含金属铬类氧化剂。铬元素是最具毒性的污染物之一，具有致癌、致突变性，对人呼吸道有刺激和腐蚀作用，可引起鼻炎、结核病、支气管炎等病症，还可诱发肺癌和鼻咽癌等。工业含铬废气和废水的排放是人
为铬污染的主要来源，对此，我国先后发布《关于防治铬化合物生产建设中环境污染的若干规定》，《铬及其化合物工业污染物排放标准》、《关于加强含铬危险废物污染防治的通知》，并将含铬废物纳入《国家危险废物名录》，对铬污染物排放有严格的指标控制标准。
[0016]企业在排放含铬废气和废水时需要经过复杂特殊的处理工序，例如，通常采用萃取洗涤的方式去除含铬成分，需耗费大量的水资源；或者通过化学沉淀法处理，产生的含铬固体废物会造成二次污染，需委托有危险固体废物处置资质的企业进行再处理，不仅利用价值低，运输和储存不方便，还需支付高昂的污泥处置费用。因此，不管从环境保护和生产成本方面考虑，有必要开发一种不使用含铬氧化剂的方法。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的是克服上述问题，提供一种甾体类衍生物的氧化方法，尤其适用于制备去氧胆酸中间体的方法，该方法不需要使用含铬氧化剂，对环境友好、生产成本低、收率高、适合工业化应用。
[0018]本专利技术提供一种制备化合物N的方法，包括：化合物M经氧化反应得到化合物N，反应式如下：
[0019][0020]其中：
[0021]P为羟基保护基团，可选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基和苄氧羰基；优选地，P为苯甲酰基或乙酰基；
[0022]甾体环中的表示单键或双键；优选地，在氧化反应中的单双键类型不发生改变；任选地，甾体环上具有或不具有取代基；
[0023]R为烷基，优选为C1
‑
C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等。
[0024]n表示亚甲基的个数，n为1
‑
5的自然数，例如1、2、3、4、5；任选地，所述亚甲基上具有或不具有取代基，例如取代基可以是烷基，优选为C1
‑
C4烷基；
[0025]所述氧化反应的氧化剂选自碘苯二乙酸、2
‑
碘酰基苯甲酸(IBX)和戴斯马丁试剂(DMP)。优选地，所述氧化剂为2
‑
碘酰基苯甲酸(IBX)或戴斯马丁试剂(DMP)。
[0026]在一些实施方案中，化合物M、N分别如下式M1、N1所示：
[0027][0028]其中，结构式中P、R、的定义如上所述。
[0029]在另一些实施方案中，化合物M、N分别如下式M2、N2所示：
[0030][0031]其中，结构式中P、R、的定义同上。
[0032]在另一些实施方案中，化合物M、N分别如下式M3、N3所示：
[0033][0034]其中，结构式中P、的定义同上。
[0035]在一些实施方案中，所述氧化反应的氧化剂与化合物M的摩尔比可以为(0.5
‑
10):1，优选为(0.8
‑
5):1，更优选为(1
‑
3):1。
[0036]在一些实施方案中，所述氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈等。
[0037]在一种示范性实施方案中，提供了一种制备去氧胆酸中间体化合物Ⅳ的方法，包括将化合物
Ⅳ‑
a经氧化反应得到化合物Ⅳ；
[0038]反应式如下：
[0039][0040]其中，P为羟基保护基团，例如P选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基和苄氧羰基；优选地，P为苯甲酰基或乙酰基；
[0041]所述氧化反应的氧化剂选自2
‑
碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。
[0042]在一些实施方案中，化合物
Ⅳ‑
a与氧化剂的摩尔比可以为(0.5
‑
10):1，优选为(0.8
‑
5):1，更优选为(1
‑
3):1。
[0043]在一些实施方案中，所述氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈等。
[0044]在另一种示范性实施方案中，提供了一种去氧胆酸中间体化合物V的制备方法，包括将化合物V
‑
b经氧化反应得到化合物V；
[0045]反应式如下：
[0046][0047]P为羟基保护基团，例如P选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、苄氧羰基中的一种；更优选地，P为苯甲酰基或乙酰基；
[0048]所述氧化反应的氧化剂选自2
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物N的方法，包括：化合物M经氧化反应得到化合物N，反应式如下：其中：P为羟基保护基团；R为烷基；甾体环中的表示单键或双键；甾体环上具有或不具有取代基；n表示亚甲基的个数，n为1
‑
5的自然数；所述亚甲基上具有或不具有取代基；所述氧化反应的氧化剂选自碘苯二乙酸、2
‑
碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。2.如权利要求1所述的方法，其中化合物M、N分别如下式M1、N1所示：其中，结构式中P、R、的定义同权利要求1。3.如权利要求1所述的方法，其中化合物M、N分别如下式M2、N2所示：其中，结构式中P、的定义同权利要求1。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其中氧化反应的氧化剂与化合物M的摩尔比可以为(0.5
‑
10):1，优选(0.8
‑
5):1。5.如权利要求4所述的方法，其中氧化反应的氧化剂与化合物M的摩尔比为(1
‑
3):1。6.如权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其中氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂。7.如权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其中氧化反应的反应溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和乙腈。8.一种制备去氧胆酸中间体化合物Ⅳ的方法，包括将化合物
Ⅳ‑
a经氧化反应得到化合物Ⅳ；反应式如下：
其中，P为羟基保护基团；所述氧化反应的氧化剂选自2
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碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。9.一种去氧胆酸中间体化合物V的制备方法，包括将化合物V
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：林成刚，周春燕，张翠霞，吴刚，赵欣，姜伟化，孙小燕，刘飞，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：