一种制备二甲基姜黄素的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：1)乙酰丙酮与氧化硼在醋酸异丙酯中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在二甲基乙酰胺或N

【技术实现步骤摘要】
一种制备二甲基姜黄素的方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备二甲基姜黄素的方法。

技术介绍

[0002]癌症是当今社会威胁人类健康的重要疾病。目前，已开发许多用于治疗癌症的药物。现有技术中，许多天然和合成的姜黄素类似物对许多癌细胞类型表现出抗癌活性，但大多数这些姜黄素类似物通过细胞毒性作用发挥其抗癌活性。
[0003]二甲基姜黄素(ASC
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J9)是一种类姜黄素衍生物，能很好的抑制前列腺肿瘤细胞生长。ASC
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J9通过破坏AR与AR相关蛋白55(ARA55)和AR相关蛋白70(ARA70)等选择性AR协调节剂之间的相互作用，选择性地促进AR降解。此外ASC
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J9对结直肠癌、雌激素依赖性乳腺癌细胞、肝癌细胞都有良好的抑制增殖的作用，具有较好的临床应用前景。
[0004]目前已有对ASC
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J9合成工艺的相关报道，包括常规化学方法和微波辅助方法。通常，微波辅助方法反应时间短、副产物少、环境友好、产生废液较少，但目前微波辅助方法的工业化尚不成熟，并不适用于工业化生产。与微波辅助方法相比，常规化学方法更具备工业生产的前景。ASC
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J9常规化学合成工艺如路线I和路线Ⅱ所示。
[0005]路线Ⅰ(QIU X,et.al.Synthesis and evaluation of curcumin analogues as potential thioredoxin reductase inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2008,16(17):8035
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41.DOI:10.1016/j.bmc.2008.07.054)：以乙酰丙酮和氧化硼为起始原料，以乙酸乙酯为溶剂，在70℃的条件下反应3h制备硼络合物，除去溶剂乙酸乙酯并用正己烷洗涤。将所得白色固体、黎芦醛及硼酸三丁酯溶于乙酸乙酯中，在70℃下搅拌30min，后1h内滴加催化剂正丁胺，同温搅拌24h。最后用1N HCl将pH调至5，60℃搅拌30min，静置分层，收集有机相，浓缩后再用乙酸乙酯重结晶得到产物。该路线反应时间长，后处理较复杂，会增加生产成本，不利于工业化生产。
[0006][0007]路线Ⅱ(SOMSAKEESIT L
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O,et.al.Influence of side
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chain changes on histone deacetylase inhibitory and cytotoxicity activities of curcuminoid derivatives.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2020,30(11).127171,DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127171)以姜黄素作为原料，四氢呋喃为溶剂，加入碳酸钾搅拌10分钟后加入碘化钾，回流搅拌3
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5h制备二甲基姜黄素。路线Ⅱ操作简单，但是产量不高，会有多种副产物产生，提纯相对困难，不适于工业化生产。
[0008][0009]随着对二甲基姜黄素(ASC
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J9)研究的深入，急需一种收率高、成本低、操作简单、适合工业化生产的制备二甲基姜黄素的方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种制备二甲基姜黄素的方法，该方法操作简单、反应时间短、后处理方便、收率高，适合工业化生产。
[0011]为了实现目的，本专利技术提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：
[0012]1)乙酰丙酮与氧化硼在溶剂中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；
[0013]2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在溶剂中反应，得到二甲基姜黄素；
[0014]反应式如下：
[0015][0016]其中，步骤1)的溶剂为醋酸异丙酯或乙酸乙酯；步骤2)的溶剂为N,N
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二甲基乙酰胺(DMA)或N
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甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种。
[0017]在一些实施方案中，步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选地为1:0.7。
[0018]在一些实施方案中，步骤2)中，所述有机碱催化剂选自有机弱碱试剂，例如正丁胺、三乙胺、苄胺等，优选正丁胺。乙酰丙酮与有机弱碱的摩尔比为1:0.1～0.3；优选地为1:0.2。
[0019]在一些实施方案中，步骤1)的反应温度为70～80℃。
[0020]在一些实施方案中，步骤2)的反应温度70～100℃，优选75～90℃，更优选80～90℃。
[0021]在一些实施方案中，步骤2)中，反应结束后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与有机弱碱的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为
反应液体积的1～3倍，优选2倍。
[0022]在一些实施方案中，步骤2)中的析晶过程中优选地加入晶种。
[0023]在一些实施方案中，步骤2)中可选地包括重结晶步骤。所述重结晶的溶剂可选自N,N
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二甲基乙酰胺(DMA)/水的混合溶剂、N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)/水的混合溶剂、N,N
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二甲基甲酰胺/二氯甲烷的混合溶剂、乙酸乙酯中的一种，优选地为DMA/水的混合溶剂。
[0024]在一些实施方案中，DMA与水的体积比为1:1～2，例如1:1.2、1:1.5、1:1.7。粗产物与重结晶溶剂的重量体积比可以为1g:(2～5)mL。
[0025]在具体实施方式中，本专利技术提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括如下步骤：
[0026][0027]其中，所述方法包括以下一个或多个特征：
[0028]步骤1)乙酰丙酮与氧化硼在醋酸异丙酯中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；
[0029]步骤2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在碱催化剂存在下在N,N
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二甲基乙酰胺或N
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甲基吡咯烷酮中反应，得到二甲基姜黄素；
[0030]步骤1)中，反应温度在70～80℃，
[0031]步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选为1:0.7；
[0032]步骤2)中，反应温度为75～90℃，优选为80～90℃；
[0033]步骤2)中，碱催化剂为正丁胺；乙酰丙酮与正丁胺的摩尔比为1:0.2；
[0034]步骤2)中，反应完成后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与正丁胺的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为反应液体积的约2～3倍，优选2倍。
[0035]步骤2)中，可选地在析晶过程中加入晶种；
[0036]步骤2)中，可选地包括二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：1)乙酰丙酮与氧化硼在溶剂中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在溶剂中反应，得到二甲基姜黄素；反应式如下：其中，步骤1)的溶剂为醋酸异丙酯；步骤2)的溶剂为N,N
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二甲基乙酰胺或N
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甲基吡咯烷酮。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选地为1:0.7。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中，所述有机碱催化剂选自正丁胺、三乙胺、苄胺；乙酰丙酮与有机碱的摩尔比为1:0.1～0.3。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的反应温度为70～80℃。5.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)的反应温度70～100℃，优选75～90℃。6.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中，反应结束后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与有机碱催化剂的摩尔比为(1～2):1；加水的量为反应液体积的1～3倍。7.如权利要求6所述的方法，其中步骤2)中，盐酸与有机碱催化剂的摩尔比为1.5:1；加水的量为反应液体积的2倍。8.如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括将二甲基姜黄素重结晶的步骤；所述重结晶的溶剂选自N...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴刚，张远卫，王晓波，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：