一种β-紫罗兰酮衍生物及其在制备抗氧化和抗衰老药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
一种
β
‑
紫罗兰酮衍生物及其在制备抗氧化和抗衰老药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种β
‑
紫罗兰酮衍生物及其在制备抗氧化和抗衰老药物中的应用。

技术介绍

[0002]衰老是一种复杂的、必然的生命现象，受许多生化途径、遗传特征、环境因素和生活方式的影响。人体的各种组织，器官功能都会随着衰老现象的发生而发生退行性变化。目前，人口老龄化问题愈发严峻，抗衰老药物的研发已成为国内外学者积极探索的课题。根据Denham Harman的理论，活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)等自由基对细胞大分子的长期损伤是衰老的主要驱动因素，也是机体生存和长寿的决定因素。
[0003]β
‑
紫罗兰酮是一种单环单萜类化合物，广泛存在于天然食物中，主要源自水果、蔬菜和谷物等食品中，特别是博洛尼亚矮牵牛花和香堇中。一系列研究表明β
‑
紫罗兰酮是一种在体外和体内均具有优异的抗氧化活性天然产物。与传统化学药物相比，β
‑
紫罗兰酮具有简单、安全、环保、成本低、快速且毒性低的优点，曾被认为是理想的抗氧化药物。但β
‑
紫罗兰酮的水溶性差、生物利用度低等特点大大限制了β
‑
紫罗兰酮作为抗氧化药物的开发。同时，进一步的研究还发现，β
‑
紫罗兰酮的抗氧化和抗衰老活性还不够高，尤其是体内活性偏低。因此，对β
‑
紫罗兰酮进行结构优化，提高其活性及成药性具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种β
‑
紫罗兰酮衍生物及其在制备抗氧化和抗衰老药物中的应用，该β
‑
紫罗兰酮衍生物能够有效地清除自由基，而且其抗氧化和抗衰老活性远远超过β
‑
紫罗兰酮。
[0005]一种β
‑
紫罗兰酮衍生物，结构如式(I)所示：
[0006][0007]式(I)中，R选自氢、烷氧基、卤素、CF3、二甲氨基、烷基、羟基、环丙基、NO2或者NH2中的一个。
[0008]本专利技术以β
‑
紫罗兰酮骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型β
‑
紫罗兰酮衍生物。体外及体内抗氧化和抗衰老活性测试结果表明，相较于母核β
‑
紫罗兰酮，本专利技术的苯酚取代β
‑
紫罗兰酮衍生物大部分具有更好的抗氧化和抗衰老活性。
[0009]作为优选，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物为化合物4a
‑
4e的一种，其结构及合成反应式如下：
[0010][0011]本专利技术还提供了一种所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物的应用，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物用于制备抗氧化和/或抗衰老药物。
[0012]作为优选，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物通过清除自由基、抑制体内丙二醛(MDA)的积累，提高过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性获得抗氧化和抗衰老的治疗效果。
[0013]作为最优选，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物为化合物4d；
[0014][0015]本专利技术还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物。
[0016]作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
[0017]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术通过向β
‑
紫罗兰酮的母体结构上引入带修饰的苯酚片段，大大提高了该β
‑
紫罗兰酮衍生物的抗氧化和抗衰老活性。细胞试验表明这类化合物能有效清楚自由基；同时，动物试验表明，这些化合物能够明显增强雄性和雌性果蝇的攀爬能力，减少其活动性，增加睡眠，能提高其存活率和寿命。
附图说明
[0018]图1为本申请的化合物对自由基的清除能力。
[0019]图2化合物4d的体外抗氧化能力。
[0020]图3化合物4d提高衰老果蝇的攀爬能力。
[0021]图4化合物4d延长果蝇的寿命。
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的描述。
[0023]仪器和试剂：熔点采用X
‑
4显微熔点仪测定(温度未经校正)；核磁共振氢谱采用
BrukerAVANCE III 500核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent 1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。薄层色谱用硅胶GF
254
购于阿拉丁试剂公司(aladdin，上海晶纯生化科技股份有限公司)；柱色谱用硅胶FCP(200～300目)购于国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂和溶剂均为国产分析纯，根据需要经无水干燥处理后使用。
[0024]本专利技术所要保护的化合物的合成路线如下：
[0025][0026]羟醛缩合反应最经典的催化条件是碱性催化(KOH/NaOH),但由于本专利技术所用的苯甲醛含有酚羟基(2a
‑
e)，在强碱性条下易发生羟基氢的解离，形成的O
‑
会增强对苯环的给电子共轭作用，从而降低醛羰基的反应活性而影响反应的进行，因此这类醛不适合直接在强碱性条件下催化。通过查阅文献，结合实验室本身条件，先采用3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃进行酚羟基的保护，再用经典的KOH/EtOH
‑
H2O体系催化反应。
[0027]目标化合物4a
‑
4e的合成方法：取一洁净干燥的50mL圆底烧瓶，加入大小适宜的磁力搅拌子。向其中加入通过商业或预先制备的方式获得带有不同取代基的酚羟基苯甲醛1.04mmol，将3.12mmol 3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃，用10mL超干二氯甲烷作溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌待到两底物完全溶解后，再加入13mg对甲苯磺酸吡啶盐作为催化剂。于室温中搅拌反应，用TLC监测反应进程判断反应终点。反应时间一般为24小时。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭并用二氯甲烷(3
ⅹ
25mL)萃取。合并有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩，将浓缩所得固体与抽滤所得固体合并为粗产物，粗产物经过硅胶色谱纯化，得到中间体3a
‑
3e。
[0028]取一洁净干燥的25mL圆底烧瓶，加入大小适宜的磁力搅拌子。向其中加入0.52mmol新制备的中间体3a
‑
3e，0.52mmolβ
‑
紫罗兰酮用6mL无水乙醇溶解。置于磁力搅拌器上搅拌，当两底物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
‑
紫罗兰酮衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：式(I)中，R选自氢、烷氧基、卤素、CF3、二甲氨基、烷基、羟基、环丙基、NO2或者NH2中的一个。2.根据权利要求1所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物，其特征在于，所述的R选自氢、C1～C5烷氧基、卤素、CF3、二甲氨基、C1～C5烷基、羟基、环丙基、硝基或者NH2中的一个。3.根据权利要求2所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物，其特征在于，所述的R选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、甲基、羟基、环丙基中的一个。4.一种如权利要求1～3任一项所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物的应用，其特征在于，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物用于制备抗氧化药物和/或抗衰老药物。5.根据权利要求4所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物的应用，其特征在于，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物是通过清除自由基来获得抗氧化的功效。6.根据权利要求4所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物的应用，其特征在于，所述的β
‑
紫罗兰酮衍生物的抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑小辉，王坤，刘志国，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：