【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】D
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甲基酪氨酸组合物及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月22日提交的美国临时专利申请No.62/822，242的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
[0003]本专利技术涉及D
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甲基酪氨酸组合物及其制备方法。
技术介绍
[0004]甲基酪氨酸(metyrosine)是酶酪氨酸羟化酶的抑制剂，并且当施用于患者时会耗竭儿茶酚胺类(例如多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)的水平。L
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甲基酪氨酸可用于在患有嗜铬细胞瘤(一种肾上腺癌)的患者中治疗高血压。
[0005]需要的是用于制备甲基酪氨酸的替代技术。
[0006]专利技术概述
[0007]在某些实施方案中，本公开内容提供了用于制备式I化合物的方法，其包括在一定的溶剂中和在一定的温度下使式II化合物与酸的水溶液反应足够的至少约48小时以产生式I化合物：
[0008][0009]其中，R1至R5在本文中进行了定义。在一些方面中，式I化...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备式I化合物的方法，其包括：在足以产生式I化合物的溶剂中和温度下使式II化合物与酸的水溶液反应至少约48小时：其中：R1是C1‑6烷基、C3‑8环烷基或芳基；并且R2至R5独立地是H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或芳基。2.权利要求1所述的方法，其中所述酸是卤化氢水溶液，例如溴化氢。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂是水性溶剂，例如水。4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂的温度为至少约45℃，优选地至少约50℃。5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是C1‑6烷基，优选地是甲基。6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2至R5中的一个或更多个是H，优选地R2至R5全部是H。7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式I化合物是D
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甲基酪氨酸(化合物1)：8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式II化合物是化合物2：9.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在足以制备所述式II化合物或其溶剂合物的溶剂中和温度下使式III化合物氢化：
其中：R6至R
10
独立地是H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、NR
11
R
12
、OH、C1‑6烷氧基或芳基；R
11
和R
12
独立地是H或C1‑6烷基。10.权利要求9所述的方法，其中所述氢化使用钯催化剂例如Pd/C和氢源例如氢气或甲酸、优选地甲酸进行。11.权利要求10所述的方法，其包括所述钯催化剂的单等分试样、所述甲酸的单等分试样，或其组合。12.权利要求9或10所述的方法，其包括至少约1.1当量的所述甲酸。13.权利要求9至12中任一项所述的方法，其中R6至R
10
中的至少一个是H，优选地R6至R
10
全部是H。14.权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述式III化合物是化合物3：15.权利要求9至14中任一项所述的方法，其还包括使式IV化合物与水解剂反应以制备所述式III化合物：16.权利要求15所述的方法，其中所述水解剂是酸、碱、氢过氧化物或酶，优选地是酸。17.权利要求16所述的方法，其中所述酸是酸的水溶液，例如硫酸。18.权利要求17所述的方法，其中将所述酸的水溶液添加至所述式IV化合物，优选地以控制放热反应的速率添加。19.权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物是化合物4：20.权利要求15至19中任一项所述的方法，其还包括通过以下制备所述式IV化合物：(a)在存在酸的情况下使式V化合物与式IV化合物反应；
以及(b)使步骤(b)的产物与氰化物源反应。21.权利要求20所述的方法，其中所述氰化物源是氰化钠或氰化钾，优选地是氰化钠。22.权利要求20或21所述的方法，其中步骤(a)在低于约环境温度的温度下进行。23.权利要求20至22中任一项所述的方法，其中步骤(b)在升高的温度下进行，例如在至少约40℃下进行。24.权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物以至少约85％的产率制备。25.权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述式V化合物是化合物5：26.权利要求20至25中任一项所述的方法，其中式VI化合物是化合物6：27.权利要求1至6中任一项所述的方法，其还包括：(a)将所述式I化合物转化为所述式I化合物的盐；以及(b)将所述化合物I的盐转化为经纯化的化合物I。28.权利要求27所述的方法，其中步骤(a)使用酸的水溶...
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