用于治疗癌症的药物组合物和方法技术

提供了药物组合物和药盒，其包含：酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂、或其组合；p450 3A4促进剂；和亮氨酸氨肽酶抑制剂。还提供了在对象中治疗癌症的方法，其包含向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨肽酶抑制剂。还提供了在对象中降低细胞增殖的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨肽酶抑制剂。

Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的药物组合物和方法
本专利技术一般性地涉及用于如例如在癌症治疗中降低细胞增殖的组合物、药盒(kit)和方法。
技术介绍
根据美国国家癌症研究所(U.S.NationalCancerInstitute)的2008年监测、流行病学和最终结果(SurveillanceEpidemiologyandEndResult，SEER)数据库，在可获得发病率数据的最近一年中，11,958,000名美国人患有侵袭性癌症。癌症是美国第二大常见的死亡原因，仅次于心脏病，占死亡的四分之一。据估计，每天有约1600名美国人死于癌症。除了癌症的医疗、情感和心理成本之外，癌症对个人和社会都有巨大的经济成本。据国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)估计，在2010年癌症的总成本为2638亿美元。此外，据估计，由于过早死亡，另有1401亿美元的生产力损失。目前癌症治疗包括手术、激素治疗、放射、化学治疗、免疫治疗、靶向治疗、及其组合。癌症的手术切除已进展显著；然而，依然有疾病复发的高可能性。使用诸如芳香酶抑制剂和促黄体激素释放激素类似物和抑制剂的药物的激素治疗在治疗前列腺癌和乳腺癌中相对有效。放射及适形质子束放射治疗(conformalprotonbeamradiationtherapy)、立体定向放射外科、立体定向放射治疗、术中放射治疗、化学修饰剂和放射增敏剂的相关技术有效杀伤癌细胞，但也可杀伤和改变周围的正常组织。单独和组合的化学治疗药物(例如氨基蝶呤、顺铂、甲氨蝶呤、多柔比星、柔红霉素等)通常通过改变DNA复制过程有效杀伤癌细胞。生物应答调节剂(Biologicalresponsemodifier，BRM)治疗、生物学治疗、生物治疗或免疫治疗改变癌细胞生长或影响自然免疫应答，并且涉及向患者施用生物制剂(例如干扰素、白介素和其他细胞因子)和抗体(例如利妥昔单抗和曲妥珠单抗)以及甚至癌症疫苗(例如Sipuleucel-T)。最近，已开发了新的靶向治疗来对抗癌症。这些靶向治疗与化学治疗不同，因为化学治疗通过杀伤癌细胞和正常细胞二者(对癌细胞具有更大的作用)而发挥作用。靶向治疗通过影响控制癌细胞生长、分裂和扩散的过程和引起癌细胞自然死亡的信号发挥作用。一种类型的靶向治疗包括生长信号抑制剂，例如曲妥珠单抗、吉非替尼、伊马替尼、西妥昔单抗、达沙替尼和尼洛替尼。另一类型的靶向治疗包括血管生成抑制剂，例如贝伐单抗，其抑制癌症增多周围血管系统(vasculature)和血液供应。最后一种类型的靶向治疗包括能够诱导直接的癌细胞死亡的诱导凋亡的药物。尽管所有这些治疗在某种程度上都有效，但它们都具有缺点和限制。除了许多治疗是昂贵的之外，它们通常也太不精确或者癌症能够适应它们并且变得有抗性。因此，非常需要另外的癌症治疗。特别地，需要用于已经对其他形式的治疗变得有抗性的癌症的治疗。
技术实现思路
本专利技术提供用于降低过度细胞增殖(包括与癌症治疗相关)的组合物、组合治疗、药盒和方法。在某些实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其包含：至少一种酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂、或其组合中的至少一种；至少一种P4503A4促进剂；至少一种亮氨酸氨肽酶抑制剂；以及任选的至少一种生长激素抑制剂。在另一些实施方案中，本专利技术提供了包含这些组分和合适的包装的药盒。还提供了降低细胞增殖的方法和/或治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效剂量的至少一种酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂、或其组合中的至少一种；至少一种P4503A4促进剂；至少一种亮氨酸氨肽酶抑制剂；以及任选的至少一种生长激素抑制剂。具体实施方式通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述可更容易地理解本主题。应理解，本专利技术不限于本文中所述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语仅用于通过实例来描述一些特定实施方案的目的，并非旨在对所要求保护的专利技术进行限制。除非本文中另有定义，否则结合本申请使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另外要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。除非另有说明，否则上文和本公开内容通篇中使用的以下术语和缩写应理解为具有以下含义。除非上下文中另有明确说明，否则在本公开内容中没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且对特定数值的提及包括至少所述特定值。因此，例如，提及“化合物”是指一个或更多个这样的化合物和本领域技术人员已知的其等同物等。本文中使用的术语“多个”意指多于一个。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用在前的“约”将值表示为近似值时，应理解特定值形成另一个实施方案。所有范围都包括端值且是可组合的。本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药品”、“药理学活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药物”在本文中可互换使用，是指当向对象(人或动物)施用时通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学效果的化合物或物质的组合物。本文中使用的术语“治疗”或“疗法”(及其不同形式)包括预防性(例如，预防)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括减轻或降低病症、疾病或障碍的至少一种不利或负面的作用或症状。这种病症、疾病或障碍可以是癌症。以上和整个公开内容中所采用的术语“有效量”是指在剂量和必要的持续时间下有效地实现关于相关障碍、病症或副作用的治疗的期望结果的量。应当理解，本专利技术组分的有效量会随患者而不同，不仅与所选的特定化合物、组分或组合物，施用途径以及组分在个体中引起期望结果的能力有关，还与例如以下因素有关：待缓解的病症的严重程度或疾病状态，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者当时的状态以及治疗中的病理性状况的严重程度、同时使用的药物或特殊饮食，然后是特定患者以及本领域技术人员会意识到的其他因素，恰当的剂量由主治医师判断。可调整剂量方案以提供改进的治疗响应。有效量也是其中组分的治疗有益作用胜过任何毒性或有害作用的量。“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题并发症，与合理的收益/风险比匹配的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在本专利技术内，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐来修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱式盐或有机盐；等。可药用盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒性盐包括来自于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；以及由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulfanilicacid)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isethionicacid)等)制备的盐。通过本领域中已知的方法来制备这些生理学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于在患者中治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含：a)酪氨酸羟化酶抑制剂，其为(2R)‑2‑氨基‑3‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)丙酸甲酯、D‑酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)‑2‑氨基‑3‑(2，6‑二氯‑3，4‑二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H‑D‑Tyr(TBU)‑烯丙酯HCl、(2R)‑2‑氨基‑3‑(3‑氯‑4，5‑二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(2‑氯‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(4‑[(2‑氯‑6‑氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(2‑氯‑3，4‑二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(3‑氯‑5‑氟‑4‑羟基苯基)丙酸甲酯、2‑(乙酰氨基)‑2‑(4‑[(2‑氯‑6‑氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(3‑氯‑4‑羟基‑5‑甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(2，6‑二氯‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)‑2‑氨基‑3‑(3‑氯‑4‑羟基苯基)丙酸甲酯、H‑DL‑tyr‑OMe HCl、H‑3，5‑二碘‑tyr‑OMe HCl、H‑D‑3，5‑二碘‑tyr‑OMe HCl、H‑D‑tyr‑OMe HCl、D‑酪氨酸甲酯盐酸盐、D‑酪氨酸‑OMe HCl、甲基D‑酪氨酸酯盐酸盐、D‑酪氨酸甲酯HCl、H‑D‑Tyr‑OMe‑HCl、(2R)‑2‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸、(2R)‑2‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)‑2‑氨基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)‑2‑氮烷基‑3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3‑氯‑L‑酪氨酸、3‑硝基‑L‑酪氨酸、3‑硝基‑L‑酪氨酸乙酯盐酸盐、DL‑m‑酪氨酸、DL‑o‑酪氨酸、Boc‑Tyr(3，5‑I2)‑OSu、Fmoc‑tyr(3‑NO2)‑OH或α‑甲基‑DL‑酪氨酸；b)黑素，为甲氧沙林或美拉诺坦II的黑素促进剂，或者黑素、甲氧沙林和美拉诺坦II的组合；c)p4503A4促进剂，其为5，5‑二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平；以及d)亮氨酸氨肽酶抑制剂，其为N‑[(2S，3R)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酰基]‑L‑亮氨酸、或雷帕霉素；其中所述癌症是阑尾癌、胆道癌、胆管癌、结肠癌、结肠直肠癌、生殖细胞瘤、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、舌癌、扁桃体鳞状细胞癌或尿路上皮癌。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.15 US 15/351,9661.用于在患者中治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含：a)酪氨酸羟化酶抑制剂，其为(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OMeHCl、H-3，5-二碘-tyr-OMeHCl、H-D-3，5-二碘-tyr-OMeH...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·霍夫曼，
申请(专利权)人：迪美公司，
类型：发明
国别省市：美国,US