一种阿比特龙衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗癌症药物中的用途，通式(I)化合物的结构如下所示，A的定义与说明书定义一致。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿比特龙衍生物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗癌症相关药物中的用途。
技术介绍
前列腺癌是常见的恶性致死性癌症，近年我国的该病的发病率呈上升趋势，其市场需求将持续快速增长。雄激素是前列腺癌发生的关键因素。雄激素生物合成首先通过17α-羟化酶活化将孕烯醇酮和孕酮转化为17α-羟基衍生物，再通过C17，20-裂解酶活形成脱氢表雄酮和雄烯二酮，两者均为睾酮的前体。在这个过程中，细胞色素P450是物合成途径中的关键酶。CYP17是一种细胞色素P450酶，它能催化两种独立调节类固醇17α-羟化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，从而调节睾丸和身体其他部位的性类固醇前体的体内合成。醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，于2011年在美国批准上市，适用于前列腺癌(CRPC)患者的治疗，推荐剂量为口服给予1000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。目前有文献报道了阿比特龙的前体药物。CN102477061公开了吡啶雄甾衍生物及其在制备预防和/或治疗前列腺癌药物中的用途，其中Rx选自多种酯类、碳酸酯类或胺类等前体药物基团，该文献涉及的通式结构如下：CN102686600公开了甾体CYP17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体，其中Y选自Z-L-C(＝O)O-，Z是在正常生理条件下带有电荷的带电基团，其中带电基团是具有化学式(R3N+)-的季铵基团，该文献涉及的通式结构如下：CN104017045公开了甾体CYP17抑制剂的新型药物前体，所述的前体药物可用于治疗泌尿生殖系统、雄激素相关的癌症，该文献涉及的结构如下：WO2014111815公开了阿比特龙类似物及其在预防和/或治疗前列腺癌药物中的用途，其中R选自低链烷基、环烷基、胺基等，该文献涉及的结构如下：本专利技术的目的在于提供一种新颖的具有高稳定性、良好溶解度、高生物利用度、低剂量、低毒副作用或具备长效潜力的阿比特龙前体药物，为癌症患者提供新的选择，所述癌症可选自泌尿生殖系统、雄激素相关的疾病，如前列腺癌。
技术实现思路
本专利技术涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：A选自C(＝O)R1、C(＝O)XR2、(CRaRb)O(CRcRd)mC(＝O)R3或-P(＝O)(XR4)(XR5)；R1选自C10-20烷基、(CR1aR1b)nXC(＝O)C1-6烷基、(CR1aR1b)nXC(＝O)C1-6烷氧基、-(CR1aR1b)nC(＝O)XC1-6烷基、CH(NH2)C1-6烷基-NH3+、CH(NH2)C1-6烷基-NH2、C2-8烯基、C2-8炔基、(CR1cR1d)m-C3-10环烷基、(CR1cR1d)n-C3-10碳环或者(CR1cR1d)q-3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、C(＝O)C1-4烷氧基、-NHC(＝O)(CR1eR1f)NH2、R1g、C5-6碳环或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；Ra、Rb、Rc、Rd、R1c和R1d各自独立的选自H、OH、氨基或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1a、R1b、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H、OH、C1-4烷基或氨基酸的侧链基团，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；R2选自C1-6烷基、-(CH2)nXC(＝O)R2a、-(CH2)nXC(＝O)OR2a、C(＝O)R2b、(CH2)nXR2c、(CH2)nS(＝O)pC1-6烷基、C3-10碳环或(CH2)m3至10元杂环，所述的烷基、杂环和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羟基或(CH2)nOC(＝O)C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R2a、R2b和R2c各自独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、杂环和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R3选自R3a或OR3b；R3a和R3b各自独立的选自C1-6烷基、-C3-10碳环、3至10元杂环、-C1-4烷基-C3-10碳环或-C1-4烷基-3至10元杂环，所述烷基、杂环或碳环任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(＝O)C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R4和R5各自独立的选自H、-(CR4aR4b)OC(＝O)R4c、-(CR4aR4b)OC(＝O)OR4c、-(CR4aR4b)-C(＝O)OR4d或-(CH2)m-C3-10碳环，所述的烷基和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R4a和R4b各自独立的选自H或C1-4烷基；R4c和R4d各自独立的选自C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10碳环或3-10元杂环，所述的烷基、烯基、炔基和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；X各自独立的选自O、S或NRx；Rx各自独立的选自H或C1-4烷基；n选自1、2、3或4；m选自0、1、2、3或4；q选自1、2、3或4；p选自0、1或2；条件是，当A选自C(＝O)OR2时，R2不为烷基取代的烷基、未取代的烷基或硝基取代的苯基。本专利技术优选方案，一种通式(I)所述化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：A选自C(＝O)R1或C(＝O)XR2；R1选自C10‑20烷基、(CR1aR1b)nXC(＝O)C1‑6烷基、(CR1aR1b)nXC(＝O)C1‑6烷氧基、‑(CR1aR1b)nC(＝O)XC1‑6烷基、CH(NH2)C1‑6烷基‑NH2、C2‑8烯基、C2‑8炔基、(CR1cR1d)m‑C3‑10环烷基、(CR1cR1d)n‑C3‑10碳环或者(CR1cR1d)q‑3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、‑NHC(＝O)C1‑4烷氧基、C(＝O)C1‑4烷氧基、‑NHC(＝O)(CR1eR1f)NH2、R1g、C5‑6碳环或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R1c和R1d各自独立的选自H、OH、氨基或C1‑4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R1a、R1b、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H、OH、C1‑4烷基或氨基酸的侧链基团，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3‑二氨基丙酸、2,4‑二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；R2选自C1‑6烷基、(CH2)nXC(＝O)R2a、‑(CH2)nXC(＝O)OR2a、(CH2CH2O)nC(＝O)R2a、C(＝O)R2b、(CH2)nXR2c、(CH2)nS(＝O)pC1‑6烷基、C3‑10碳环或(CH2)m3至10元杂环，所述的烷基、杂环和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、OH、NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基‑羟基或(CH2)nOC(＝O)C1‑6烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；R2a、R2b和R2c各自独立的选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、杂环和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、‑NHC(＝O)C1‑4烷氧基、C3‑10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；X各自独立的选自O、S或NRx；Rx各自独立的选自H或C1‑4烷基；n选自1、2、3或4；m选自0、1、2、3或4；q选自1、2、3或4；p选自0、1或2；条件是，当A选自C(＝O)OR2时，R2不为烷基取代的烷基、未取代的烷基或硝基取代的苯基。...

【技术特征摘要】
2014.11.28 CN 201410708598X1.一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
A选自C(＝O)R1或C(＝O)XR2；
R1选自C10-20烷基、(CR1aR1b)nXC(＝O)C1-6烷基、(CR1aR1b)nXC(＝O)C1-6烷氧基、
-(CR1aR1b)nC(＝O)XC1-6烷基、CH(NH2)C1-6烷基-NH2、C2-8烯基、C2-8炔基、
(CR1cR1d)m-C3-10环烷基、(CR1cR1d)n-C3-10碳环或者(CR1cR1d)q-3至10元杂环，所述的
烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、
I、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、C(＝O)C1-4烷氧基、
-NHC(＝O)(CR1eR1f)NH2、R1g、C5-6碳环或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环
含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R1c和R1d各自独立的选自H、OH、氨基或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0
至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1a、R1b、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H、OH、C1-4烷基或氨基酸的侧链基
团，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二
氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨
酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、
天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
R2选自C1-6烷基、(CH2)nXC(＝O)R2a、-(CH2)nXC(＝O)OR2a、(CH2CH2O)nC(＝O)R2a、
C(＝O)R2b、(CH2)nXR2c、(CH2)nS(＝O)pC1-6烷基、C3-10碳环或(CH2)m3至10元杂环，
所述的烷基、杂环和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、OH、
NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羟基或(CH2)nOC(＝O)C1-6烷基的取代基所取代，
所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R2a、R2b和R2c各自独立的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂
环，所述的烷基、烷氧基、杂环和碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、
OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂
环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
X各自独立的选自O、S或NRx；
Rx各自独立的选自H或C1-4烷基；
n选自1、2、3或4；
m选自0、1、2、3或4；
q选自1、2、3或4；
p选自0、1或2；
条件是，当A选自C(＝O)OR2时，R2不为烷基取...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，魏用刚，黄安邦，黄龙彬，何平，雷鸣，徐立宁，宫爱申，刘建余，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51