一种来氟米特的药物组合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种来氟米特的药物组合物及其医药用途，本发明专利技术提供的来氟米特的药物组合物中含有来氟米特和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，来氟米特、化合物(Ⅰ)单独作用时，对胆石症具有治疗作用；来氟米特和化合物(Ⅰ)联合作用时，对胆石症的治疗效果显著提高，可开发成治疗胆石症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及来氟米特的新用途，具体涉及来氟米特的药物组合物及其在治疗胆石症中的应用。
技术介绍
来氟米特特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种来氟米特的药物组合物，该药物组合物中含有来氟米特和一种天然产物，来氟米特和该天然产物可以协同治疗胆石症。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种来氟米特的药物组合物，包括来氟米特、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将海风藤粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1、50:1、25:1和12:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用85％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗胆石症的药物中的应用。上述来氟米特的药物组合物在制备治疗胆石症的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的来氟米特的药物组合物中含有来氟米特和一种结构新颖的天然产物，来氟米特、化合物(Ⅰ)单独作用时，对胆石症具有治疗作用；来氟米特和化合物(Ⅰ)联合作用时，对胆石症的治疗效果显著提高，可开发成治疗胆石症的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。尽管参照较佳实施例对本专利技术作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的实质和范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。分离方法：(a)将海风藤(2kg)粉碎，用85％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中85％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为100:1(12个柱体积)、50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)和12:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(6个柱体积)、12:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为88％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z253.1582，结合核磁特征可得分子式为C15H18O2，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1α(2.32，m)，H-2(1.74，m，2H)，H-3α(1.78，m)，H-3β(2.01，m)，H-5(2.12，m)，H-6α(2.63，m)，H-6β(2.65，t，J＝12.7Hz)，H-8(5.15，m)，H-9α(1.96，dd，J＝13.2，6.2Hz)，H-9β(2.47，dd，J＝13.3，10.9Hz)，H-13(1.76，s)，H-14a(4.54，s)，H-14b(4.59，s)，H-15a(5.02，s)，H-15a(5.06，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：52.5(CH，1-C)，26.5(CH2，2-C)，41.2(CH2，3-C)，146.9(C，4-C)，53.2(CH，5-C)，25.5(CH2，6-C)，167.1(C，7-C)，83.5(CH，8-C)，49.2(CH2，9-C)，152.2(C，10-C)，123.2(C，11-C)，176.5(C，12-C)，8.2(CH3，13-C)，113.2(CH2，14-C)，111.5(CH2，15-C)。红外光谱表明该化合物含有内酯羰基(1736cm-1)结构。氢谱和碳谱显示该化合物含有一个α,β-不饱和γ-内酯结构[[δH5.15(1H，m，H-8)；δC167.1(C-7)，83.5(C-8)，123.2(C-11)，176.5(C-12)]，一个乙烯基甲基[δH1.76(3H，s，H-13)；δC8.2(C-13)]以及两组环外亚甲基质子信号[δH5.02(1H，s，H-15a)和5.06(1H，s，H-15b)；δC111.5(C-15)和152.2(C-10)；以及δH4.54(1H，s，H-14a)和4.59(1H，s，H-14b)；δC113.2(C-14)和146.9(C-4)]。结合核磁数据信息以及高分辨质谱信息可以看出这个化合物是典型的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物。查阅文献发现，该化合物和已知化合物zedoalactoneA具有相似的结构，通过和该化合物进行比较发现，新化合物中多了两组双键碳信号。对该化合物的HMBC谱的解析中发现，H-14a/C-4，H-14a/C-5，H-14b/C-3的相关性说明C-4和C-14位为双键。同时，H-15a/C-1，H-15b/C-10，H-15b/C-9以及H-15b/C-1之间的相关性说明C-10和C-15之间存在另一个双键。ROESY谱中，H-1/H-9α，H-9β与H-8以及H-1和H-5的相关信号说明H-1和H-5为α构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，2.一种来氟米特的药物组合物，其特征在于：包括来氟米特、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。3.根据权利要求2所述的来氟米特的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。4.根据权利要求2所述的来氟米特的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将海风藤粉碎，用80～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30％乙醇洗脱6个柱体积，再用85％乙醇洗脱12个柱体积，收集85％洗脱液，减压浓缩得85％乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐玉娟，
申请(专利权)人：南通市科通科技信息咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32