本发明专利技术公开了那格列奈的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明专利技术提供的那格列奈的药物组合物中含有那格列奈和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，那格列奈、化合物(Ⅰ)单独作用时，对甲状腺功能亢进具有治疗效果；那格列奈和化合物(Ⅰ)联合作用时，对甲状腺功能亢进的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗甲状腺功能亢进症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及那格列奈的新用途，具体涉及那格列奈的药物组合物及其在生物医药中的应用。
技术介绍
那格列奈是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。迄今为止，尚未见那格列奈及其药物组合物与甲状腺功能亢进症的相关性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种那格列奈的药物组合物，该药物组合物中含有那格列奈和一种结构新颖的天然产物，那格列奈和该天然产物可协同治疗甲状腺功能亢进症。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种那格列奈的药物组合物，包括那格列奈、化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；所述化合物(Ⅰ)具有下述结构式：进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将青风藤粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。上述那格列奈的药物组合物在制备治疗甲状腺功能亢进症的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的那格列奈的药物组合物中含有那格列奈和一种结构新颖的天然产物，那格列奈、化合物(Ⅰ)单独作用时，对甲状腺功能亢进具有治疗效果；那格列奈和化合物(Ⅰ)联合作用时，对甲状腺功能亢进的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗甲状腺功能亢进症的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。分离方法：(a)将青风藤(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z285.1201，结合核磁特征可得分子式为C15H18O4，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1α(1.49，m)，H-1β(1.23，m)，H-2α(2.78，m)，H-2β(2.91，m)，H-5(2.11，m)，H-6α(2.30，m)，H-6β(2.52，m)，H-9(5.24，s)，H-13(1.84，s)，H-14(1.12，s)，H-15a(5.46，s)，H-15b(5.31，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：36.7(CH2，1-C)，33.5(CH2，2-C)，198.1(C，3-C)，145.4(C，4-C)，47.1(CH，5-C)，26.2(CH2，6-C)，142.7(C，7-C)，143.0(C，8-C)，138.3(CH，9-C)，39.1(C，10-C)，120.0(C，11-C)，173.1(C，12-C)，8.4(CH3，13-C)，16.1(CH3，14-C)，113.2(CH2，15-C)。红外光谱表明该化合物含有内酯羰基(1736cm-1)结构。1H和13C-NMR显示该化合物含有一个α,β-不饱和γ-内酯结构[δC142.7(C-7)，143.0(C-8)，120.0(C-11)，173.1(C-12)]，一个乙烯基甲基[δH1.84(3H，s，H-13)；δC8.4(C-13)]，一个甲基质子信号[δH1.12(3H，s，H-14)；δC16.1(C-14)]，一个环外亚甲基质子信号[δH5.46(1H，s，H-15a)和5.31(1H，s，H-15b)；δC113.2(C-15)和145.4(C-4)]以及一个烯属次甲基质子信号[δH5.24(1H，s，H-9)；δC143.0(C-8)和138.3(C-9)]。结合核磁数据信息以及高分辨质谱信息可以看出这个化合物是典型的桉烷型倍半萜内酯类化合物。查阅文献发现，该化合物和已知化合物ent-3-hydroxyatractylenolideIII具有相似的结构，通过和该化合物进行比较发现，新化合物中多了一个酮羰基碳信号以及一组双键信号。对该化合物的HMBC谱的解析中发现，H-1/C-3，H-2/C-3，H-5/C-3之间的相关性说明在新化合物中多出来的酮羰基是位于C-3位的。同时，H-9/C-8，H-14/C-9之间的相关信号说明C-8和C-9之间存在一个双键。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：实施例2：药理作用本实施例使用甲状腺素片大鼠造模法制备甲状腺功能亢进大鼠模型，测定大鼠心率、体温、体重及血清T3、T4水平的变化。观察药物对大鼠甲状腺功能亢进症本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种那格列奈的药物组合物，其特征在于：包括那格列奈、上述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；所述化合物(Ⅰ)具有下述结构式，
【技术特征摘要】
1.一种那格列奈的药物组合物，其特征在于：包括那格列奈、上述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型；所述化合物(Ⅰ)具有下述结构式，2.根据权利要求1所述的那格列奈的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。3.根据权利要求1所述的那格列奈的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。4.根据权利要求1所述的那格列奈的药物组合物，其特征在于：上述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将青风藤粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵浩浩，
申请(专利权)人：赵浩浩，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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